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7 月底,世界卫生中心 (WHO) 更新了第二季度的药物收录情况[1],其中不少明星公司产品名列其中。众所周知,一个新药的成功,与原研公司的实力息息相关,新药的每一步研究,都离不开所依托的平台。
图 1. Dovramilast 作用机制
药物:Batoprotafib(TNO155)
原研公司:Novartis Pharmaceuticals
适应症:具有 KRAS-G12C 突变的晚期实体瘤
图 2. Batoprotafib (TNO155) 作用机制
Novartis 是一家瑞士-美国跨国制药公司,总部位于瑞士巴塞尔和美国马萨诸塞州剑桥。它是世界上最大的制药公司之一。所生产药物主要有氯氮平 (Clozaril)、双氯芬酸 (Voltaren)、卡马西平 (Tegretol) 等。
Batoprotafib (TNO155) 是来自 Novartis 的一种选择性的、口服活性的野生型 SHP2 变构抑制剂。其联合 MRTX849 治疗 KRAS-G12C 突变晚期实体瘤的 1/2 期临床试验正在进行。
Mizacorat (AZD9567) 是一种 “First-in-class” 的口服选择性非甾体糖皮质激素受体调节剂,旨在替代口服皮质激素治疗炎症性疾病,具有相似的疗效,但安全性更高。其用于类风湿关节炎和 II 型糖尿病的 2 期研究正在进行。
Vimnerixin (AZD4721) 是一种有效的口服 CXC 趋化因子受体 2 (CXCR2) 拮抗剂。其用于慢性阻塞性肺疾病的 1 期研究正在进行。
药物:Ulonivirine(MK-8507)
原研公司:Merck Sharp & Dohme Corp.
适应症:艾滋病
图 4. Ulonivirine (MK-8507) 分子式
图 5. PROTAC 作用机制[2]
Arvinas 是靶向蛋白质降解嵌合体 (PROTAC) 技术的先驱,是由 PROTAC 概念提出者——耶鲁大学的 Craig M. Crews 教授创办的全球第一个实现将此技术的药物上市的公司。辉瑞是一家美国跨国制药和生物技术公司,主要开发和生产用于免疫学、肿瘤学、心脏病学、内分泌学和神经学的药物和疫苗。
Vepdegestrant (ARV-471) 由 Arvinas 和辉瑞共同开发,是一种新型 PROTAC 雌激素受体 (ER) 降解剂,用于治疗局部晚期或转移性 ER 阳性/人表皮生长因子受体 2 (HER2) 阴性乳腺癌 (ER+/HER2-) 患者的 1 期临床研究正在进行。
图 6. Ompenaclid 分子式
Ompenaclid (RGX-202) 旨在为一种新型微肌营养不良蛋白提供转基因,其中包括在天然存在的肌营养不良蛋白中发现的 C 端 (CT) 结构域的功能元件。
临床前研究表明 CT 结构域的存在可将几种关键蛋白质募集到肌肉细胞膜上,从而提高营养不良小鼠对收缩引起的肌肉损伤的肌肉抵抗力。一项用于杜氏肌营养不良症 (Duchenne muscular dystrophy) 患者的 1 期临床研究正在进行。
图 7. Gumarontinib (SCC244) 作用机制[3]
Gumarontinib (SCC244) 是一种新型的强效和高选择性 c-MET 抑制剂,在临床前模型中显示出高抗肿瘤活性和理想的药代动力学特征。一项用于发生 MET 突变的晚期非小细胞肺癌患者的 2 期临床试验正在进行。
药物:Certepetide(CEND-1)
原研公司:Drugcendr Australia Pty Ltd.
适应症:胰腺癌
图 8. Certepetide 在实体瘤中的作用机制图[4]
Certepetide (CEND-1) 是一种双功能环肽 (又名 iRGD),它通过 RGD 基序与 αV- 整联蛋白的相互作用归巢于肿瘤,然后通过与 Neuropilin-1 的相互作用将实体瘤微环境转化为临时药物导管,能增强共同施用的抗癌剂的肿瘤递送。该药物的 1 期临床结果发表在权威杂志《柳叶刀》胃肠病学和肝病学上[5]。
胰腺癌除了预后不良外,它还具有致密的细胞外基质基质,是药物进入的物理屏障。由于 CEND-1 启动的主动转运过程克服了这一障碍,并且其靶受体在晚期胰腺癌中高度表达,因此 CEND-1 特别适合靶向治疗胰腺癌。
参考文献
1. Chapman RW, et al. CXCR2 antagonists for the treatment of pulmonary disease. Pharmacol Ther. 2009 Jan;121(1):55-68. 2. Schneider M, et al. The PROTACtable genome. Nat Rev Drug Discov. 2021 Oct;20(10):789-797. 3. Aréchaga-Ocampo,
Elena et al. "Biomarkers in Lung Cancer: Integration with Radiogenomics
Data". Oncogenomics and Cancer Proteomics - Novel Approaches in
Biomarkers Discovery and Therapeutic Targets in Cancer, edited by César
López-Camarillo, Elena Aréchaga-Ocampo, IntechOpen, 2013. 4.
Liu X, Jiang J, Ji Y, Lu J, Chan R, Meng H. Targeted drug delivery
using iRGD peptide for solid cancer treatment. Mol Syst Des Eng. 2017
Oct 1;2(4):370-379. 5.
Springfeld C, Neoptolemos JP. CEND-1: a game changer for pancreatic
cancer chemotherapy? Lancet Gastroenterol Hepatol. 2022 Jul
5:S2468-1253(22)00197-2.
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