2022年12月1日，Hadia Hijazi和Linda M. Reis等人在The American Journal of Human Genetics杂志上发表题为“TCEAL1 loss-of-function results in an X-linked dominant neurodevelopmental syndrome and drives the neurological disease trait in Xq22.2 deletions”的文章，研究人员报道了TCEAL1功能丧失突变导致X连锁显性遗传神经发育综合征，驱动由Xq22.2缺失造成的神经系统疾病性状。

研究背景

TCEAL1（转录延伸因子A-like 1）基因编码一种21kDa的核磷蛋白，与S-II类转录延伸因子有关。TCEAL1是TCEAL蛋白家族（TCEAL1-TCEAL9）的九个成员之一，这些蛋白的基因都映射到Xq22.1-Xq22.2区域。尽管编码基因很接近，但TCEAL1与大多数TCEAL/BEX蛋白质的整体序列一致性有限，这种有限的序列相似性支持TCEAL1可能不与其他TCEAL蛋白家族成员共享冗余功能。Xq22.2大小为约1.2Mb，包含19个已注释的基因，其中蛋白脂蛋白1（PLP1）与两种孟德尔神经系统疾病（Pelizaeus-Merzbacher病和痉挛截瘫2型）相关。已有研究描述了Xq22.2杂合缺失与早发性神经疾病（EONDT-肌张力减退，智力障碍，神经行为异常，面部特征畸形）相关，其中包含六个相邻基因（BEX3、RAB40A、TCEAL4、TCEAL3、TCEAL1和MORF4L2的最小重叠区域（SRO））。TCEAL1之前被认为是Xq22.2微缺失引起的神经系统综合征的可能因素，但没有明确的证据表明它与单基因疾病有关。

研究结果

EONDT女性患者均表现出发育迟缓/智力障碍（DD/ID）的重叠表型，神经行为异常（图2），以及畸形的颅面特征（图1）。相比之下，具有母系遗传的男性患者表现出痉挛性的肌张力增高、反射亢进、双侧踝关节阵挛和脚趾行走的步态，但没有任何发育迟缓、智力障碍或畸形的颅面特征。

图1.临床表型

图2. 患者大脑核磁共振和脑电图

研究人员通过遗传分析鉴定出TCEAL1基因7个新发突变（c.447G>A (p.Trp149∗)，c.299_302del (p.Gly100Alafs∗22)，c.259C>T (p.Gln87∗)，c.269G>A (p.Cys90Tyr)，～14 kb DEL，～154 kb DEL（包含TCEAL1, TCEAL3, TCEAL4）和c.169delC (p. Leu57Serfs*36)）和1个母源性突变（c.346G>A (p.Asp116Asn)）。由于TCEAL1是一个单编码外显子基因，它可能逃脱无义突变介导的降解。

图3. TCEAL1突变

此前已在小鼠中进行了Tceal1基因敲除，受影响的后代似乎表现出神经表型，涉及行为异常（纯合子雌性），对刺激的异常反应（半合子雄性），以及眼部异常（纯合子雌性）。研究人员在本文中报道的表型（神经异常、自闭症样行为异常、斜视和屈光异常）与此前报道的Tceal1基因敲除纯合子雌性和雄性小鼠的表型有重叠。尽管杂合Tceal1基因敲除小鼠的表型数据尚未报道，但在半合子雄性和纯合子雌性小鼠中描述的神经表型支持TCEAL1在人类神经系统中的潜在作用。

结论

总之，本研究通过对8名无亲缘关系的EONDT样神经系统疾病患者进行遗传分析，确定了TCEAL1在孟德尔EONDT样神经系统疾病中的作用，证明了TCEAL1功能丧失导致一种涉及显著神经受损的罕见疾病，其特征与具有Xq22缺失的女性EONDT表型重叠，并可能在微缺失综合征中充当“驱动基因”。

参考文献：Hijazi H, Reis LM, Pehlivan D, et al. TCEAL1 loss-of-function results in an X-linked dominant neurodevelopmental syndrome and drives the neurological disease trait in Xq22.2 deletions. Am J Hum Genet. 2022;109(12):2270-2282. 

欢迎关注微信公号号

遗传咨询、基因检测和科研合作请联系QQ：710334290

撰文：孙廿一

编辑：刘振兴

审核：张贤钦

课题组网址 http://life.hust.edu.cn/info/1046/13645.htm

课题组介绍-分子医学团队