单克隆抗体用于狂犬病预防和治疗的现状（5） 　　

  法国巴斯德研究所的Herve′Bourhy 博士等于今年４月在国际专业杂志《Current Opinion in Virology（当前病毒学观点》上发表综述论文，介绍单克隆抗体用于狂犬病预防和治疗的现状，其要点是：

1.　单克隆抗体（mAb）适合在狂犬病预防中取代狂犬病免疫球蛋白 (RIGs)。

2.　推荐使用单抗鸡尾酒(cocktails)，以减少由于覆盖范围有限和病毒逃逸而导致的失败风险。

3.　两种基于mAbs的产品已经在印度获得许可用于PEP（暴露后预防）。

4.　一种使用单抗鸡尾酒的方法治愈了已出现症状的小鼠的狂犬病。

　　现分数次介绍此论文的主要内容。

目录

摘要

前言

中和抗体的靶点——狂犬病毒糖蛋白的结构

当前控制和预防狂犬病的措施

单克隆抗体在狂犬病预防中的应用

单克隆抗体在狂犬病治疗中的应用

展望

单克隆抗体在狂犬病预防中的应用

自20世纪90年代以来，WHO(世界卫生组织)一直致力于开发抗狂犬病单克隆抗体(mAbs)，目的是在PEP（暴露后预防）中找到一种可替代RIGs（狂犬病免疫球蛋白）的方法。单克隆抗体相对于HRIG（人狂犬病免疫球蛋白）和ERIG（马源狂犬病免疫球蛋白）的潜在优势是：更广的适应性、更低的剂量、更好的安全性、更长的保质期、易于管理、更低的生产成本、大规模生产的能力和产品的一致性。此外，RABV（狂犬病毒）中和性单克隆抗体可从先前鉴定的小鼠单克隆抗体人源化中获得，从接种疫苗的个体中开发为全人源单克隆抗体，或在表达人源抗体基因序列的转基因小鼠中生产为全人源单克隆抗体。

然而，每种单克隆抗体具有单特异性，因此建议使用包含能与非重叠抗原表位结合的至少两种单克隆抗体的鸡尾酒，以限制由于缺乏对流行的RABV毒株的覆盖或突发的病毒逃逸而失败的风险。

尽管在医学上迫切需要为控制狂犬病提供高质量的生物制剂，而且单克隆抗体在人类医药领域(包括传染病领域)的市场也在不断增长，但目前只有两种含有单克隆抗体的PEP（暴露后预防）产品可用于预防狂犬病，这两种产品都只在印度市场获得许可(表2)。

表2.　在临床前研究或临床试验中检测的抗狂犬病单克隆抗体

表２的英文原文：

 　　　第一种单抗是Rabishield（狂犬病盾牌）(最初称为17C7，后来更名为SII RMab或RAB1)，该产品含有一种针对RABV G蛋白构像表位的重组人源单抗(IgG1)，于2016年被批准用于人类。Rabishield被描述为对来自美洲、欧洲、非洲和亚洲的具有公共卫生重要性的RABV分离株具有广泛的中和作用。然而，由于其单特异性，该产品的一个主要问题是可能缺乏对新出现的狂犬病变种的中和作用，以及有选择地针对病毒逃逸突变体的风险。事实上，Rabishield 单抗对携带G蛋白N336D突变的RABV的中和作用很弱，而在非洲约60%的分离株中都检测到这种突变，在北美也越来越多地检测到这种突变。

第二种可用的抗狂犬病单抗产品是Twinrab（狂犬病孪生单抗），于2019年获得许可，其中包含两种重组小鼠单抗：M777-16-3或Miromavimab(一种与RABV G蛋白的抗原位点II结合的IgG1)和62-71-3或Docaravimab(一种与狂犬病毒糖蛋白的抗原位点III结合的IgG2b）。Rabishield和Twinrabs这两种产品用于PEP时，与RIGs相比效果相当。然而，在PEP的背景下被动免疫所需的单克隆抗体的精确剂量还需要进一步具体的研究。

目前，还有其他的单克隆抗体鸡尾酒正在开发中，在临床前模型中有良好的效果或已经在人体临床试验中进行了测试(表2)。其中一个产品是SYN023，由两种人源单克隆抗体CTB011和CTB012 (IgG1)组成，来自小鼠单克隆抗体3D11E3和7G11A，可识别RABV G蛋白上不重叠的表位。CTB011与抗原位点III结合，而CTB012的结合位点未知。这些单克隆抗体被证明可以中和中国和北美狂犬病毒分离株，并在用作PEP时可保护叙利亚仓鼠和狗，然而，CTB011不能中和测试的10个北美毒株中的3个。SYN023的I期和II期已完成，目前正处于III期临床研究。

另一种由两种人源单克隆抗体组成的单克隆抗体鸡尾酒是CL184。CL184含有CR57：一种与RABV G蛋白抗原位点I结合的IgG1，还含有  CR4098：一种与抗原位点III结合的互补IgG1。尽管该产品具有广泛的中和活性，包括可用于针对多种蝙蝠RABV变种，且在临床试验中结果良好，但该产品的开发被停止。

另一项使用CR57的研究，是与另外两种重组人源单克隆抗体RV08(能结合到R糖蛋白的抗原位点II上)和RV3A5(能结合到狂犬病毒糖蛋白的抗原位点III上)联合使用，这种三联鸡尾酒能够中和11种RABV毒株(疫苗毒株、固定毒株和街毒株)，并使受到RABV致命剂量挑战的叙利亚仓鼠100%存活。不过关于这几种单克隆抗体的信息有限，进一步的研究非常有必要。

RVC20和RVC58是两种人源单克隆抗体(IgG1)，分别与RABV G蛋白的抗原位点I和III结合。这些单克隆抗体的联合能够中和多种RABV毒株和非狂犬病毒丽沙病毒种，并保护叙利亚仓鼠免受RABV致命挑战。类似地，人源单克隆抗体11B6和NP-19-9 (IgG1)最近被报告可以有效中和广泛的丽沙病毒类型(分别与RABV G蛋白的抗原位点II和III结合)，并保护小鼠免受致命的印度RABV分离株(SV1-SV6)挑战。

最后，在2016年，中国华北制药集团公司宣布完成了一项狂犬病单克隆抗体的临床试验，这是一种由两种单克隆抗体组成的抗狂犬病单克隆抗体鸡尾酒。据分子靶向技术网站证实，该产品目前似乎处于第三期临床试验阶段，但目前缺乏在科学出版物中正式发表的更多细节。

（未完待续）

参考文献：

G Melo, et al.,Monoclonal antibodies against rabies: current uses in prophylaxis and in therapy,Current Opinion in Virology,Volume 53, April 2022, 101204,ISSN 1879-6257,https://doi.org/10.1016/j.coviro.2022.101204　　 

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