代谢重编程是肿瘤细胞的十大特征之一，其中有氧糖酵解也称“Warburg effect”对于肿瘤细胞的快速增殖和侵袭转移非常重要。肿瘤微环境中糖酵解产生的大量乳酸以往被认为仅仅是一种代谢废物，然而，近些年来越来越多的研究证明，乳酸可以发挥促进肿瘤进程的作用。    

    肿瘤微环境（tumor microenvirment, TME）是指肿瘤细胞生存与扩散所处的内部环境，TME不仅包含肿瘤细胞本身、各种信号分子及细胞外基质，还包括与肿瘤细胞密切相关的免疫细胞、成纤维细胞和骨髓源性炎性细胞等。癌细胞将乳酸等代谢废物输出到TME中以形成酸性环境。肿瘤微环境中积累的乳酸被证明可以促进肿瘤进程，例如高浓度的乳酸可以转运到细胞内作为燃料底物被代谢，乳酸能促进肿瘤侵袭转移，乳酸对于肿瘤血管生成非常重要等。除此之外，越来越多的证据表明，肿瘤微环境中的乳酸能够发挥免疫抑制功能，通过诱导和募集免疫抑制相关细胞和分子进而促进肿瘤发展。

    组蛋白可以通过多种方式进行修饰，包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化和SUMO 化，这些方式早已为人所知。随着高灵敏度质谱技术的发展，新发现了各种来源于细胞代谢物的组蛋白酰化标记，如丙酰化、丁酰化、琥珀酰化和丙二酰化。 2019年10月，芝加哥大学赵英明教授等团队在Nature发文，报道了乳酸调控表观遗传领域组蛋白全新修饰-乳酸化的重要功能。代谢过程中积累的乳酸可以作为前体物质导致组蛋白赖氨酸发生乳酸化修饰，组蛋白乳酸化修饰作为一种内源的“乳酸时钟”（lactate clock），能够在细菌侵染的M1巨噬细胞中开启基因表达促进细胞稳态，为理解乳酸与免疫系统的调控提供新的视角。

    Nature同期发表了宾夕法尼亚大学的Kathryn E. Wellen教授的评述文章“Lactate links metabolism to genes”。该评述总结了整个研究的内容并进一步指出了该研究的科学意义。细胞代谢过程中产生的代谢小分子不仅仅是重要的物质和能量来源，这些小分子也能够调控细胞信号和基因表达，其中一个重要的途径就是通过共价修饰的方式影响蛋白质比如组蛋白的翻译后修饰。近日，芝加哥大学赵英明教授的最新Nature文章在这个研究方向取得了新的突破。研究者运用质谱技术鉴定了组蛋白乳酸化新修饰并通过同位素代谢标记技术以及多种体内外实验验证了该修饰广泛存在。在模拟细菌感染的模型中，研究者证明M1巨噬细胞极化后期，组蛋白乳酸化修饰增多促进参与损伤修复过程稳态基因的表达。同时，作者比较了组蛋白乳酸化和乙酰化修饰的动态调控，发现乳酸化标记到组蛋白的时间相对更晚，提示这两种修饰可能存在不同的调控方式。进一步，作者提出了“lactate timer”这个全新的工作模型，即组蛋白乳酸化修饰与稳态基因、炎症相关基因表达的动态调控。

    该研究不仅发现了组蛋白乳酸化修饰这种全新的表观遗传调控方式，还拓展了人们对于乳酸化修饰的生化调控模型以及潜在生理病理功能的认识。在生化调控方式上，作者已经进行了深入研究并发现p300可以在体外催化乳酸基团从lactyl-CoA转移到组蛋白上，但是细胞内是否也存在这样的调控机制目前还不清楚，对于催化中间产物lactyl-CoA产生的酶以及组蛋白乳酸化修饰的"writer" 、" eraser "和" reader" 还有待进一步研究。在潜在生理病理功能方面，作为一种广泛存在的代谢物质，乳酸所介导的新型组蛋白修饰不论是在肌肉运动等生理过程，还是癌症等病理学过程中，都将发挥重要的作用。

    2021年2月匹兹堡大学免疫学系学者Greg M. Delgoffe于Nature发表文章Metabolic support of tumour-infiltrating regulatory T cells by lactic acid，其研究发现Treg细胞摄入乳酸在肿瘤内是必需的，从而导致肿瘤生长减慢和对免疫疗法的反应增加。因此，Teg细胞具有新陈代谢的灵活性：它们可以在TME中使用其他代谢物来维持其抑制性。    2022年1月27日，日本国立癌症研究中心Hiroyoshi Nishikawa教授领衔在Cancer Cell发表了题为“Lactic acid promotes PD-1 expression in regulatory T cells in highly glycolytic tumor microenvironments”的研究论文，通过从代谢角度研究TME中表达PD-1的效应T细胞和Treg细胞间稳态平衡的影响因素，发现乳酸能够作为Treg细胞的代谢检查点并控制TME中的免疫反应，影响PD-1阻断的效率。

    2019年Cell子刊《Trends in Biochem Sci》发表了题为“Lactate: A Metabolic Driver in the Tumour Landscape”的综述文章，为我们理解乳酸在肿瘤中的角色提供了重要参考。综述中作者探讨了乳酸在塑造肿瘤和肿瘤相关细胞的行为和表型中的功能作用的最新发现，并描述了靶向乳酸转运和肿瘤代谢的潜在临床方法。

亮点：

1. 在肿瘤环境中，乳酸不再视为来自细胞糖酵解的代谢废物，而是作为可以影响肿瘤周围和募集到的每个细胞行为的重要分子；

2. 乳酸在癌细胞和非恶性细胞之间或者在癌细胞之间建立代谢偶联，从而维持肿瘤生长。

3. 乳酸在抑制招募到肿瘤部位的过多免疫细胞介导的免疫监视中起关键作用。

4. 靶向乳酸代谢和转运体是一个潜在的肿瘤治疗方法。

Highlights

1. In a tumour environment, lactate is no longer considered as a waste product from fermentative cell metabolism but instead as a powerful molecule that affects the behaviour of each cell surrounding and recruited to the tumour.Lactate establishes metabolic coupling between cancer cells and non-malignant cells, or among cancer cells themselves, thereby sustaining tumour growth.

2. Lactate plays a key role in dampening immunosurveillance mediated by a plethora of immune cells recruited to the tumour site.

3. Environmental lactate triggers signalling activation according to the cell subtype and its specific transporters/receptors.

4. Targeting lactate metabolism and transport is a promising approach for cancer therapeutics.

    乳酸除了作为代谢物外，它在肿瘤微环境中还有多种用途，包括细胞间的信号传导，表观遗传重编程和营养。糖酵解的癌细胞和肿瘤相关成纤维细胞（CAF）在肿瘤中占据的比例最大，出于营养的原因，也是产生乳酸的主要来源。

   相比之下，M1巨噬细胞和糖酵解T细胞在肿瘤中的比例就低多了，但他们同样产生乳酸，将其用于细胞的信号传导和表观遗传修复。

 乳酸在肿瘤中有以下作用：

1. 作为一种富含能量的底物；
2. 作为一种能影响表观遗传的分子；
3. 作为一种可以被膜受体“感觉到”的可溶性激素。

    In addition, lactate biosynthesis should be acknowledged to exert an additional role: it produces a molecule that is strongly active within TME, both as a nutrient and as a signalling molecule with hormone-like properties.

    Because it acts as: (i) an energy-rich substrate, (ii) a molecule able to affect epigenetics, and (iii) a soluble hormone ‘sensed’ by a membrane receptor, lactate has been referred to as a ‘lactormone’.

    尽管乳酸最初被认为是代谢废产物，但是现在普遍认为，乳酸能在各种条件下作为能源物质被使用，尤其是在大量消耗葡萄糖以后，肿瘤细胞能够吸收并氧化乳酸为细胞供能。有研究显示，在体内体外利用同位素标记乳酸的代谢实验结合核磁共振，发现乳酸可以被肿瘤转运进入细胞内并代谢提供物质和能量。除此之外，有实验证明乳腺癌细胞在不同浓度的葡萄糖条件下能产生高浓度乳酸，但是当葡萄糖被剥夺以后，肿瘤细胞转向利用乳酸。后续的研究也进一步证明，乳酸无论是作为TCA循环中间物代谢还是作为代谢调控分子，都能发挥能源物质的作用进而促进肿瘤进程。

    乳酸还可以影响肿瘤细胞的信号转导。  TME中癌细胞、T细胞、NK细胞、树突状细胞和巨噬细胞等细胞可以感知胞外乳酸水平，从而触发细胞内信号，微调细胞行为并强烈影响它们的功能。乳酸诱导的GPR81活化参与肿瘤生长，调节乳酸摄取和代谢相关基因的表达。乳酸可以激活巨噬细胞中的G蛋白偶联受体132（GPR132），促进巨噬细胞向M２极化。GPR81（HCA1）是乳酸特异性受体，属于G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors，GPCRs)家族。研究表明，乳酸通过GPR81/Gi通路下调cAMP来促进脂肪细胞脂质的储存，乳酸还可将GPR81作为其调节脑血流量，神经元代谢的递质。GPR81在结肠癌、乳腺癌、肺癌、肝细胞癌、唾液腺癌、宫颈癌和胰腺癌细胞系中高表达。在高葡萄糖的环境下沉默GPR81对胰腺癌细胞几乎没有影响，但是在低葡萄糖并且补充乳酸来模拟肿瘤微环境的条件下沉默GPR81，癌细胞快速死亡；GPR81沉默后，乳酸诱导的基因表达受限而且肿瘤细胞线粒体活性也降低。GPR81还可调节MCT1和MCT4的表达来调节肿瘤的能量代谢以及稳态的维持。不管在体内还是体外高表达GPR81的肿瘤细胞都具有更强的转移侵袭能力和更强的环境适应能力。这些研究都表明，乳酸代谢在肿瘤细胞中的重要性以及GPR81是肿瘤微环境中癌细胞存活的重要调节因子。

       2020年, Certo, M等人在《Nature reviews. Immunology》上发表了一篇题为 "Lactate modulation of immune responses in inflammatory versus tumour microenvironments"的综述，描述了与正常组织相比，乳酸在肿瘤和炎症微环境中生物活性的不同，从而有助于疾病中特定免疫状态的建立。

乳酸在促肿瘤进程中的作用：

1 代谢能源: 乳酸能在各种条件下作为能源物质被使用，尤其是在大量消耗葡萄糖以后，肿瘤细胞能够吸收并氧化乳酸为细胞供能。

2 酸性环境: 高浓度乳酸形成的pH 6-6.6酸性环境对于肿瘤细胞的转移、血管生成、治疗抵抗都非常重要。

3 肿瘤转移以及治疗抵抗: 乳酸能促进肿瘤转移，并且是肿瘤抵抗药物治疗的关键调控分子。

4 免疫抑制: 肿瘤微环境中的乳酸能够发挥免疫抑制功能，通过诱导和募集免疫抑制相关细胞和分子，进而促进肿瘤的发展。

5 蛋白质的乳酸化修饰：肿瘤相关巨噬细胞中的组蛋白赖氨酸乳酸化程度高于其他组织中的组蛋白赖氨酸乳酸化，组蛋白乳酸化将细胞代谢与基因调控联系起来，可能对人类健康产生诸多影响。

    乳酸脱氢酶A(lactate dehydrogenaseA，LDHA)是糖酵解过程中丙酮酸向乳酸转化的关键酶，它通过再生NAD形成NADH维持糖酵解和ATP的生成。Baumann等的研究表明，LDHA缺陷的肿瘤细胞致瘤性明显降低，敲降LDHA后，细胞的代谢表型被扰乱，增殖能力显著降低。MCT1与MCT4作为肿瘤细胞之间以及肿瘤细胞与间充质细胞之间重要的能量代谢与稳态调节器，对肿瘤细胞的生存转移起到了重要作用。靶向乳酸代谢过程及肿瘤细胞间质外的酸性环境是一个潜在治疗肿瘤的新方法。

问题 展望：Outstanding Questions

1. Lactate can act as a ligand for membrane-bound receptors and trigger a signalling cascade. In some contexts this activation may lead to new phenotypes that may predominate over those shaped by the canonical action of lactate. A clear dissection of the differences between the nutritional and signalling functions played by lactate is highly warranted.Transporter-mediated import and subsequent exploitation of lactate might regulate the tumour and stromal cell epigenome as an attractive point of convergence between signalling and metabolic pathways.

2. The mandatory cotransport of H+ and lactate by MCTs and their functional synergy in immune regulation suggest that these studies need to be extended to other contexts in which acidity and environmental lactate could collaborate to support tumour progression.

3. There is a need to develop tools that can trace lactate accumulation and consumption by tumours to improve the delivery of drugs targeting lactate transport and metabolism in the highly lactate-rich tumour environment.

参考文献：

1. Ippolito L, Morandi A, Giannoni E, et al. Lactate: a metabolic driver in the tumour landscape[J]. Trends in biochemical sciences, 2019, 44(2): 153-166.
   https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0968000418302275 
   

2. Zhang D, Tang Z, Huang H, et al. Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation[J]. Nature, 2019, 574(7779): 575-580. 
   https://www.nature.com/articles/s41586-019-1678-1 

3. Rabinowitz J D, Enerbäck S. Lactate: the ugly duckling of energy metabolism[J]. Nature Metabolism, 2020, 2(7): 566-571. 
   https://www.nature.com/articles/s42255-020-0243-4 

4. Certo M, Tsai C H, Pucino V, et al. Lactate modulation of immune responses in inflammatory versus tumour microenvironments[J]. Nature Reviews Immunology, 2021, 21(3): 151-161.
   https://www.nature.com/articles/s41577-020-0406-2