近日，美国亚利桑那大学药学院王卫教授团队，在Acta Materia Medica上发表了题为"MDM2-BCL-XL PROTACs enable degradation of BCL-XL and stabilization of p53‍"的研究论文（http://doi.org/10.15212/AMM-2022-0022）。

　Bcl-XL蛋白是Bcl-2家族中的重要一员，在许多肿瘤疾病中，过度表达的Bcl-XL 是癌细胞抵抗细胞凋亡的原因之一。使用小分子抑制剂阻碍过度表达的Bcl-XL 的活性已经成为研发抗肿瘤药物的有效策略。其中，ABT-263 (navitoclax)是一个Bcl-2和Bcl-XL的双重抑制剂，能有效地抑制实体瘤和血液瘤的生长。然而，由于其所带来的的副作用，ABT-263并没有被美国FDA批准临床使用。

　靶向蛋白降解（PROTAC）是一种新的治疗肿瘤和其它疾病的手段，本文作者通过该技术，选用MDM2抑制剂，Nutlin-3，作为E3连接酶配体，开发具有双重功能的Bcl-XL降解剂。不同于其他广泛使用的E3连接酶，例如报道的基于VHL为E3连接酶的Bcl-XL降解剂，MDM2蛋白本身也会抑制促凋亡蛋白（p53）的活性。因此，作者设计的ABT-263-Nutlin-3小分子降解剂BMM4既可以通过泛素化途径靶向降解目的蛋白Bcl-XL，又可以抑制抗凋亡蛋白MDM2的活性，从而激发促凋亡蛋白p53的活性。通过体外不同肿瘤细胞系，BMM4对于Bcl-XL具有一定的降解活性，而且可以稳定和激活MDM2下游蛋白p53、p21的活性（图1）。

图1

　由于Bcl-XL抑制剂被广泛用于血液瘤的相关临床研究中，作者检测了BMM4对Molm-13（急性髓性白血病细胞系）的促凋亡作用。结果表明，BMM4能够有效地促进Molm-13细胞的凋亡。并且当与Bcl-2抑制剂（ABT-199）联合使用时，更有效地诱导肿瘤细胞凋亡（图2）。

图2

　　综上所述，该研究开发了一种新型的双功能Bcl-XL降解剂。与之前的小分子抑制剂和降解剂不同的是，BMM4可以同时抑制MDM2的活性，激发下游促凋亡蛋白。该研究为研发有效的治疗白血病相关疾病提供了一个新思路。