细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）家族分为三个亚家族，分别为细胞周期相关CDKs (CDK1,2,3,4,6)、转录相关CDKs (CDK7,8,9,10,11,12,13,19,20) 以及非典型CDKs (CDK5,14,15,16,17,18) (图1)。CDKs为癌症治疗中优良的靶点，其中细胞周期相关的CDK4和CDK6 已经作为癌症治疗的靶点在临床上使用，其抑制剂Palbociclib, Ribociclib 和 Abemaciclib 被FDA批准用于HR+/Her2-亚型晚期或者转移性乳腺癌的治疗 (图1)。而转录相关CDKs 中的CDK7和CDK9等也被证明具有成为癌症治疗靶点的潜力，靶向CDK7和CDK9的多个抑制剂处于临床一期或者二期的研究中 (表1)。而关于非典型CDKs的研究则相对较少。

图1. CDK家族及FDA批准上市的CDK4/6抑制剂

表1. 开发中的转录相关CDK的抑制剂

在本研究中，研究人员发现CDK14表达在人和小鼠的乳腺基底细胞层；功能缺失实验显示，敲低CDK14显著抑制乳腺干细胞的自我更新和乳腺重建能力。在MMTV-Wnt1驱动的小鼠自发乳腺癌模型中发现敲低CDK14显著抑制肿瘤的发生和发展。随后，研究人员构建了病人来源的乳腺癌类器官模型（Patient derived organoid, PDO）和病人来源的乳腺癌异种移植模型（Patient derived xenograft, PDX），并在PDO和PDX模型上证实敲低CDK14显著抑制三阴性乳腺癌肿瘤的发生和发展。进一步在PDO和PDX模型中证实CDK14的抑制剂FMF-04-159-2 显著抑制三阴性乳腺癌的进展和转移。在机制研究中，研究人员发现CDK14对乳腺癌的调控作用是通过磷酸化Wnt/β-catenin信号通路的协同受体LRP6并激活Wnt/β-catenin信号实现的 (图2)。

图2. CDK14 调控三阴性乳腺癌进展的分子机制

而在另一项研究中，蔡车国教授课题组研究人员对其它非典型CDKs在乳腺癌中的表达和功能进行了考察，发现其中CDK16高表达在三阴性乳腺癌患者的肿瘤中，并与三阴性乳腺癌患者的预后和生存期有相关性。进一步研究发现，敲低CDK16或者使用CDK16的抑制剂 Rebastinib处理均可以显著抑制三阴性乳腺癌的进展和转移；机制研究发现，CDK16主要通过胞质分裂磷酸化蛋白调节因子1（PRC1）调节三阴性乳腺癌的进展和转移 (图3)。 

图3. CDK16调控三阴性乳腺癌进展的分子机制

该研究于2022年4月21日发表在国际学术期刊Journal of Experimental & Clinical Cancer Research。论文题为“CDK16 promotes the progression and metastasis of triple-negative breast cancer by phosphorylating PRC1”。 武汉大学医学研究院博士研究生李晓为本文第一作者，蔡车国教授为本文通讯作者。合作方武汉大学中南医院甲乳外科李金朋博士为该论文共同第一作者，吴高松教授为该论文共同通讯作者。

综上，蔡车国课题组利用多种乳腺癌模型对非典型CDK在癌症中的功能进行了系列研究，这些研究丰富了对于CDK家族生物学功能的认识，揭示了CDK家族中较少被研究的非典型CDK作为癌症治疗靶点的潜力，为未来开发新的CDK抑制剂作为癌症治疗药物提供了理论和实践支持。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111331

https://doi.org/10.1186/s13046-022-02362-w

蔡车国课题组长期从事乳腺干细胞和乳腺发育的分子调控机制研究，同时对乳腺癌发生的分子机理及乳腺癌的治疗和相关药物筛选感兴趣。

课题组构建了用于细胞谱系追踪的小鼠模型、乳腺类器官、乳腺癌类器官、乳腺癌异种移植模型等各种研究平台，欢迎有意从事该方向研究的学生和博士后加入，有意者请将个人简历和推荐信等材料发送至：cheguo_cai@whu.edu.cn。