呼吸道合胞病毒预防制剂曙光在前:　

疫苗和单克隆抗体百舸争流

前言：

　　新冠病毒大流行的将近３年，也是世界疫苗行业突飞猛进、疫苗研发技术日新月异、硕果累累的３年。疫苗制备的多种技术途径都得到深度开发，若干种新兴的技术途径如mRNA疫苗获得了空前的成功，在世界各地大行其道，在多种传染病以及癌症和其他慢性病的防治领域都在不断开花结果。

呼吸道合胞病毒（Respiratory syncytial virus，RSV）是一种历史悠久、危害极大的传染病，其疫苗的研发已经有四十年的历史， 但最初开发的疫苗反而会引发疫苗相关性呼吸道疾病（VAERD，Vaccine-associated enhanced respiratory diseases），即未接触过RSV的儿童在接种了疫苗后，如果再接触到该病毒反而会发生更严重的RSV疾病。诸如此类的问题导致针对RSV的疫苗一直未能上市。乘新冠病毒疫苗大跃进的东风，已赚得盆满钵满的疫苗巨头如辉瑞（Pfizer)、莫德纳（Moderna）和葛兰素史克(GSK)等目前都在RSV的疫苗开发上快马加鞭，有望在较短时间内取得重大突破。

　　　　RSV疫苗和单克隆抗体研究领域来自世界各地的顶级研究人员（约５０人）近期联名在国际著名专业杂志《Lancet Infect Dis》上发表综述论文，介绍相关最新研究进展（见参考文献），本博客将分数次介绍此综述的主要内容。

目录：

摘要

一.　前言

二.　方法

三.　教训（Lessons learned）

四.　减毒活疫苗（liveattenuated vaccines，LAVs ）

五.　嵌合疫苗（Chimeric ）

六.　亚单位疫苗（Subunit）

七.　基于颗粒的疫苗（Particle-based ）

八.　核酸疫苗（Nucleic acid）

九.　重组载体疫苗（Recombinant vectors）

十.　单克隆抗体（MAbs）

十一.　讨论 

四.　减毒活疫苗（LAVs ）

减毒活疫苗（live attenuated vaccines，LAVs ）旨在通过模拟自然感染产生有效的免疫反应，包括局部黏膜抗体和细胞反应，同时通过对疫苗毒株的减毒来降低毒性。遗传稳定性对限制逆转成野生型病毒的机会很重要。对RSV基因组和反向遗传学的深入理解使我们能够通过删除或修改已知在RNA合成调控或干扰宿主免疫应答中起重要作用的蛋白(如M2-2、NS2、SH、L和G蛋白)来合理设计LAV候选疫苗，从而能限制病毒的复制。

使用鼻内LAV(n=239;用于6-24个月的儿童)的7项1期临床试验汇总的结果分析，提供了关于RSVLAV候选疫苗的安全性、有效性和保护作用持续时间的信息。LAV在首次暴露后被认为是安全的，因为接种LAV后未发现疫苗增强疾病的现象，尽管如果减毒不充分，LAV有可能诱发上呼吸道疾病。

根据汇编的数据，5种候选疫苗对得到医疗护理的RSV急性呼吸道疾病的疗效估计为67% (95% CI 24 - 85)，对得到医疗护理的RSV 下呼吸道感染（LRTI）的疗效为88%(-9 - 99)。在免疫学水平上，RSV-空斑减少中和抗体检测显示滴度上升4倍，可预期该疫苗的有效性，且应答反应可持续到接种后1年。

有6种候选疫苗进入了一期临床试验，4种候选疫苗已进入二期临床试验。美国国立卫生研究院和美国国家过敏和传染病研究所等机构正在开发具有NS2缺失和温度敏感性突变的LAV候选病毒:RSV ΔNS2/Δ1313/I1314L(2期临床)和RSV 6120/ΔNS2/1030s(一期临床)。

MV-012-968(替换NS1和NS2和G蛋白，SH缺失并切除分泌型G蛋白)已被证明是安全的，并在血清阳性的成人和儿童中产生黏膜IgA反应。为证明该候选疫苗的有效性，正在对血清阴性儿童进行安全性试验，并在健康成人中进行人体挑战试验。

IT-RSV-∆G(缺失G蛋白)在血清阳性健康成人中是安全的。但血清中和抗体反应水平低，鼻IgA抗体低于可检测水平;其免疫原性需要进一步在儿童并最终在血清阴性婴儿中进行研究。其他候选疫苗的1期临床试验包括LIDΔ M2-2/1030s、6120/ΔNS1和6120/F1/G2/ΔNS1 (NCT03596801)， 2期试验试验包括VAD00001 (NCT04491877)。

RSV-MinL4·0(切除了聚合酶基因)在非人灵长类动物中显示出类似于野生型感染的体液和细胞免疫反应，正在进行1期临床试验。

总的来说，LAVs为无法得到单抗或孕产妇疫苗充分保护的较大婴儿提供了一种重要的无针鼻内主动免疫工具。此外，在该人群中进行3期临床试验只需要相对较小的样本量(n=540)。使用这种疫苗接种方法的进一步临床开发可能通过群体免疫间接地减少儿科病人感染和老年人感染，从而直接影响儿科病人的健康。

（未完待续）

参考文献：

Natalie I Mazur,　et al., Respiratory syncytial virus prevention within reach: the vaccine and monoclonal antibody landscape, Lancet Infect Dis， Published online August 8, 2022， DOI: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(22)00291-2，

https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(22)00291-2/fulltext.

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