呼吸道合胞病毒预防制剂曙光在前:　

疫苗和单克隆抗体百舸争流

前言：

　　新冠病毒大流行的将近３年，也是世界疫苗行业突飞猛进、疫苗研发技术日新月异、硕果累累的３年。疫苗制备的多种技术途径都得到深度开发，若干种新兴的技术途径如mRNA疫苗获得了空前的成功，在世界各地大行其道，在多种传染病以及癌症和其他慢性病的防治领域都在不断开花结果。

　　呼吸道合胞病毒（Respiratory syncytial virus，RSV）是一种历史悠久、危害极大的传染病，其疫苗的研发已经有四十年的历史， 但最初开发的疫苗反而会引发疫苗相关性呼吸道疾病（VAERD，Vaccine-associated enhanced respiratory diseases），即未接触过RSV的儿童在接种了疫苗后，如果再接触到该病毒反而会发生更严重的RSV疾病。诸如此类的问题导致针对RSV的疫苗一直未能上市。乘新冠病毒疫苗大跃进的东风，已赚得盆满钵满的疫苗巨头如辉瑞（Pfizer)、莫德纳（Moderna）和葛兰素史克(GSK)等目前都在RSV的疫苗开发上快马加鞭，有望在较短时间内取得重大突破。

　　RSV疫苗和单克隆抗体研究领域来自世界各地的顶级研究人员（约５０人）近期联名在国际著名专业杂志《Lancet Infect Dis》上发表综述论文，介绍相关最新研究进展（见参考文献），本博客将分数次介绍此综述的主要内容。

目录：

摘要

一.　前言

二.　方法

三.　教训（Lessons learned）

四.　活的减毒疫苗（liveattenuated vaccines，LAVs ）

五.　嵌合疫苗（Chimeric ）

六.　亚单位疫苗（Subunit）

七.　基于颗粒的疫苗（Particle-based ）

八.　核酸疫苗（Nucleic acid）

九.　重组载体疫苗（Recombinant vectors）

十.　单克隆抗体（MAbs）

十一.　讨论 

三　教训

我们回顾了自上次发表综述以来三个后期临床试验失败的经验教训。

PREPARE（预备）试验是一个里程碑：RSV孕产妇疫苗的首次3期临床试验。4,000多名孕妇在妊娠晚期接种了RSV F纳米颗粒（ nanoparticle）疫苗或安慰剂(比例为2:1)。结果肯定了孕妇接种RSV疫苗是安全的。虽然该疫苗的试验没有达到主要终点，但该候选疫苗首次从概念上证明了RSV疫苗给孕产妇接种可使婴儿有效避免严重的RSV感染。在南非，疗效持续了90天，其中50%以上的参与者正式登记入选：56% (95% CI 33-71)能对抗医学意义上的RSV下呼吸道感染(LRTI)， 74%(50-86)可对抗伴有严重低氧血症（ hypoxemia）的RSV 下呼吸道感染（LRTI）。此外，在接种疫苗后1年内，对全部原因引发的婴儿肺炎的有效率为49%。疗效的差异可能是由于与中低收入国家相比，高收入国家的人群中较轻的疾病也会住院，而严重的RSV感染发生率较低。获得的经验教训包括在不同国家之间RSV疾病负担和潜在疗效具有地理异质性，以及接种时间与RSV季节性和胎龄的差别都有重要影响。此外，研究表明RSV中和抗体和表面糖蛋白F结合抗体对伴有严重低氧血症的RSV 下呼吸道感染（LRTI）具有保护作用(例如，从孕妇入组到第14天，疫苗诱导的母体抗F IgG增加了16倍，疫苗效力参照基线协变量［baseline covariate］进行校正后可达75%)。已证实的疗效造成了一个道德困境，即可能挽救生命的疫苗却可能无法在这些国家获得，因为药物开发由于未达到预先规定的疗效标准而中断。可考虑重新开展试验以确认该疫苗对中低收入国家的有效性并开发该疫苗。 

在我们2018年的上一篇综述中，分析了单抗suptavumab的后期临床试验失败的原因(试验登记号REGN2222)，这种针对抗原位点5的单抗未能到达其主要终点，结果尚未公开。在18个国家进行的一项3期临床研究显示，单抗suptavumab并没有减少RSV住院或RSV下呼吸道感染（ LRTI）的门诊病人数量，原因是RSV B亚组主要流行毒株的自然突变导致抗体结合和中和作用的丧失。流行的RSV 　A毒株未发生变化，抗suptavumab单抗的抗体反应可忽略不计。事后分析表明，该抗体对A亚群毒株相对有效，但对新流行的Ｂ亚型毒株无效;RSV  A亚群的住院或下呼吸道感染门诊病人相对于安慰剂的相对风险为0.38 (95% CI 0.17 - 0.86)。这些发现强调了单克隆抗体耐药病毒突变体的病毒适应度的鉴定在临床开发中的重要性，与仅靶向单个病毒表位（ epitope）相关的风险，以及某些靶向抗原位点更多的潜在变异性。

最后，ChAd155：一种表达RSV的 f、N和M2-1蛋白的黑猩猩腺病毒载体重组疫苗，正在开发用于儿科人群。在对3-7个月婴儿进行的2期临床试验的初步分析表明，不太可能达到目标疗效，相关的开发随后停止了。已发表的在健康成年人中首次进行的人体试验显示了足够的安全性以及特异性体液和细胞免疫反应的增加。第2阶段研究的结果尚未公布，因此尚待进一步吸取教训并对结果进行分析。以往的疫苗抗原的选择可能不是有效免疫反应的最佳选择。

（未完待续）

参考文献：

Natalie I Mazur,　et al., Respiratory syncytial virus prevention within reach: the vaccine and monoclonal antibody landscape, Lancet Infect Dis， Published online August 8, 2022， DOI: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(22)00291-2，

https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(22)00291-2/fulltext.

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