基孔肯雅热是一种由基孔肯雅病毒（CHIKV）引起经伊蚊传播的急性传染病。基孔肯雅病毒RNA的复制是由其非结构蛋白1,2,3和4（nsP1,nsP2,nsP3 和nsP4) 形成的复合体，在宿主因子的帮助下完成的。2021年3月罗大海团队报导了基孔肯雅病毒RNA 5’端加帽酶nsP1蛋白的高分辨电镜结构（Zhang etal., 2021)，但是nsP1识别病毒RNA以及合成RNA 5’端帽子结构的分子机制尚不清楚。

nsP1兼具甲基转移酶（MTase）和鸟苷转移酶（GTase）功能。在合成病毒RNA 5’端帽子结构过程中，nsP1首先通过其甲基转移酶的活性介导其底物SAM和GTP之间的甲基转移，形成中间产物m7GTP和SAH; 然后通过其鸟苷转移酶的活性将m7GMP共价地耦联在其第37位的组氨酸上（H37）; 最后再将m7GMP转移到病毒RNA的5’端，形成Cap0-RNA。

研究人员经过多次尝试，成功捕捉到了nsP1蛋白在反应过程中的一些关键状态，分别解析了nsP1与反应中间产物m7GTP/SAH，耦联结合的m7GMP以及反应产物Cap0-RNA的高分辨电镜结构（2.2~2.5Å）。这些结构描述了nsP1蛋白在为病毒RNA 加帽过程中的一系列动态变化，并解释了nsP1蛋白识别病毒RNA 5’ 端2个核糖核苷酸A1U2的分子机制。

基孔肯雅病毒RNA加帽过程示意图

此外，研究人员还解析nsP1与其抑制剂6'-β-Fluoro-Homoaristeromycin (FHA)的高分辨电镜结构，FHA竞争地结合在nsP1底物SAM的结合位点进而抑制反应的发生，为nsP1药物的开发奠定了重要基础。

新加坡南洋理工大学李光前医学院博士后张阔和博士生Michelle Cheok Yien Law为文章共同第一作者，罗大海教授为通讯作者。

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https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111133