病毒对全球公共健康造成严重威胁，研究宿主抗病毒免疫机制对于设计全新抗病毒策略至关重要。病毒的快速进化驱动宿主抗病毒免疫机制的多样化。以果蝇为模式生物的研究已经揭示了多个抗病毒免疫信号通路，极大地促进了我们对哺乳动物抗病毒免疫机制的理解。但是这些信号通路如何被病毒感染所激活以及它们在免疫应答中的确切作用仍知之甚少。这些信号通路如何相互协调以产生适当水平的抗病毒免疫反应仍有待探索。

保守的RASSF 蛋白家族成员是重要的肿瘤抑制因子。目前关于RASSF 蛋白家族功能机制的研究主要基于体外培养的细胞系，因此我们对于该家族成员的生理学功能及机制的了解仍十分有限。

研究人员首先发现dRassf突变果蝇对于病毒感染异常敏感，表明该基因参与抗病毒免疫反应。为了揭示该基因在抗病毒先天免疫中的作用机制，研究团队对dRassf突变果蝇和野生型果蝇在病毒侵染前后的转录组进行了RNA测序，发现dRassf突变果蝇中病毒感染导致的Imd信号通路的激活受损，而JAK/STAT信号通路活性则较野生型果蝇更强。激活Imd信号通路或抑制JAK/STAT信号通路均可以完全逆转dRassf突变果蝇对于病毒的敏感性，表明dRassf是通过调节这两条先天免疫信号通路活性从而调节抗病毒先天免疫应答。

进一步的机制研究表明，dRASSF通过保护Imd信号通路关键激酶Tak1免受STRIPAK PP2A磷酸酶复合物的抑制从而维持病毒感染后Imd信号通路的激活。活化的Imd信号通路转录因子Rel干扰JAK/STAT信号通路的细胞膜上受体Dome的二聚化进而抑制JAK/STAT信号通路的过度激活，最终维持适当的抗病毒免疫反应水平。重要的是，RASSF的抗病毒作用在哺乳动物细胞中也是保守的。

这项研究发现了肿瘤抑制因子dRASSF在抗病毒先天免疫中的重要性，揭示了Imd信号通路与JAK/STAT信号通路的全新互作机制，证实了均衡的JAK/STAT信号通路活性对于果蝇抗病毒免疫的关键性。

该研究首次阐明了dRASSF-STRIPAK-Imd-JAK/STAT信号轴在果蝇抗病毒免疫应答中的重要作用，丰富了果蝇抗病毒先天免疫信号网络，对于未来进一步探究RASSF家族蛋白在哺乳动物抗病毒免疫中的作用具有重要的指导意义。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111143