PROTAC VS. 传统小分子

■ E3 连接酶配体

图 3. 常见的 E3 连接酶及其配体^[6]

泛素-蛋白酶体途径可以针对细胞周期蛋白、纺锤体相关蛋白、细胞表面受体、转录因子、肿瘤抑制因子、癌基因产物以及应激条件下胞内变性蛋白及异常蛋白等靶蛋白进行降解。而目前对 PROTAC 配体的选择上大部分还只是基于已知的抑制剂/激动剂，靶点也多为癌症相关蛋白。这表明对 PROTAC 的研究还处在早期阶段，靶蛋白配体可以采用虚拟筛选与高通量筛选的方法不考虑竞争结合，而神经退行性疾病、自免性疾病等相关蛋白也有待开发。

2021 年，Nature Reviews Drug Discovery 杂志报导了一篇利用 PROTACtability 方法评价蛋白靶点的可 PROTAC 性的文章，文章最后值得 PROTAC 化的靶点包括了激酶 (MEK、KRAS、CDK 和 Bcr/Abl)、转录因子 (如 p53、STAT、RAR、ER 和 AR)、表观遗传因子 (如 HDAC 和 BET 溴结构域)和 E3 连接酶本身 (如 MDM2) 等。

图 4. PROTACability 靶点评价^[7]

■ 连接子 Linker

Linker 是连接 E3 连接酶配体与靶蛋白配体的连接单元。链长是 Linker 最重要的参数，链长过短会因空间碰撞而阻碍三元配合物形成，链长过长则会带来结合熵增加。

图 5. Linker 的不同基元及优缺点^[10]

除了上述 Linker 分子，也有研究者将 Linker 设计成可以连接两个靶蛋白配体的结构，其中关键在于中间三功能氨基酸 (苏氨酸、丝氨酸等) 的引入。如在Rational Design and Synthesis of Novel Dual PROTACs for Simultaneous Degradation of EGFR and PARP 一文中，研究者将 EGFR 配体、PARP 配体和 E3 连接酶通过常见的烷基链与中间的枢纽氨基酸相连，并在体外活性测试中验证了该分子具有 EGFR 与 PARP 的双重降解活性。

图 6. 双功能分子 PROTAC^[10]

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