很多人认为抑郁症是负面情绪导致的，只要放轻松，想开一点就好了，其实不然，抑郁症有许多促成因素。抑郁症的病因涉及几种神经递质系统或代谢系统，目前大部分抗抑郁药的作用机理都支持了单胺能系统假说。另外，靶向其他神经传递系统 (例如谷氨酸能系统) 的新化合物也成为抗抑郁药研究的重点。

因此，需要开发特异性和安全性更高的抗抑郁药，第二代/非典型抗抑郁药包括选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂 (SSRI)，例如氟西汀 (Fluoxetine)、氟伏沙明 (Fluvoxamine) 等；选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂 (NERI)，如地昔帕明 (Desipramine)；5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂 (SNRI)，如度洛西汀(Duloxetine) 等；以及多靶点抗抑郁药如伏硫西汀 (Vortioxetine)。在开发治疗重度抑郁症的多种抗抑郁药中，SSRI 被认为是一线的治疗方法。

同时，研究人员还提出了其他非典型作用机理但与单胺活性有关的化合物，例如安非他酮 (Bupropion)、米氮平 (Mirtazapine) 、阿戈美拉汀 (Agomelatine)。安非他酮属于第二代抗抑郁药，作用机理与大多数抗抑郁药不同，它是多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂。米氮平是一种去甲肾上腺素能和特异性 5-羟色胺能抗抑郁药 (NaSSA)，可增强去甲肾上腺素和 5-HT_1A 介导的 5-羟色胺能的传递 (Serotonergic transmission)。阿戈美拉汀通过拮抗 5-HT_2C 受体来改变 5-羟色胺神经传递，并通过激活 MT1 和 MT2 褪黑素受体来促进褪黑激素的作用，因此阿戈美拉汀可改善抑郁症患者常见的睡眠障碍，但会引起肝损害。

图 2. 部分抗抑郁药物的作用机制^[3]

尽管上述药物都能使单胺神经递质浓度立即增加，但仍有许多患者对这些药物无反应。因此，抑郁症的发病机制可能还涉及到更多的神经生物学系统。另外，也需要寻找新型的，基于非单胺能的抗抑郁症受体靶标。

谷氨酸是中枢神经系统中主要的兴奋性神经递质，由谷氨酰胺酶通过谷氨酰胺在神经元中合成。谷氨酸可通过代谢型 (mGluR1-8) 和离子型谷氨酸受体 (NMDA、AMPA 和  Kainate 受体) 起作用。多项研究表明谷氨酸能系统参与了重度抑郁症的病理生理机制。

图 3. 谷氨酸能系统和潜在的药物靶标^[4]

尽管目前尚未完全阐明谷氨酸能系统的作用，但基于谷氨酸能药物如美金刚胺 (Memantine)、AZD6765、Traxoprodil、GLYX-13 等，都具有抗抑郁作用，其中包括典型的药物 Ketamine (***)，是一种非竞争性 NMDA 拮抗剂，具有快速稳定的抗抑郁作用。

研究还表明***的抗抑郁作用与其激活 AMPA 受体有关。Akinfiresoye L 等人的一项研究支持了这一观点，***的抗抑郁作用需要以 AMPA 受体依赖的方式激活 mTOR 途径。此外还发现包括 NMDA 和 mGluR 拮抗剂在内的许多抗抑郁药都需要通过 AMPA 受体信号传导才能发挥抗抑郁作用，如 Fluoxetine、Reboxetine 以及 mGluR 激动剂 LY341495。这表明 AMPA 受体在抑郁症中也起着重要作用。

图 4. ***可能的作用机制^[5]

基于单胺能系统假说药物

MAOI

Tranylcypromine hemisulfate

不可逆的非选择性单胺氧化酶(MAO) 抑制剂，可用于研究抑郁症。

Iproniazid

非选择性的，不可逆的单胺氧化酶(MAO) 抑制剂，具有抗抑郁作用。

三环类

Imipramine hydrochloride

属于三环类抗抑郁试剂(TCA)，能阻断 Norepinephrine和 5-羟色胺的再摄取。

Clomipramine hydrochloride

属于三环类抗抑郁试剂(TCA)，是 5-羟色胺转运体、Norepinephrine转运体和多巴胺转运体阻断剂，具有抗抑郁作用。

SSRI

Fluvoxamine maleate

5-羟色胺再摄取抑制剂，具有抗抑郁活性。

Paroxetine hydrochloride

高效的 5-羟色胺再摄取抑制剂，具有抗抑郁作用；能抑制GRK2 活性。

NERI

Desipramine hydrochloride

高效的Norepinephrine转运蛋白抑制剂，对5-羟色胺转运体也有抑制作用，可用于抗抑郁症的研究。

Reboxetine mesylate

选择性的 Norepinephrine 重摄取抑制剂，可用于抗单向抑郁症的研究。

SNRI

Duloxetine hydrochloride

Serotonin - norepinephrine重摄取抑制剂，可作用于广泛性焦虑症和重度抑郁症的研究。

Venlafaxine hydrochloride

具有口服活性的 Serotonin - norepinephrine重摄取的双重抑制剂，具有抗抑郁活性。

非典型抗抑郁药

Mirtazapine

有效的，具有口服活性的 Norepinephrine能和特异性血清素，用于抗抑郁研究；5-HT2、5-HT3、组胺H1 受体和 α2-adrenoceptor 拮抗剂。

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参考文献

1. Pereira VS, et al. A brief history of antidepressant drug development: from tricyclics to beyond ketamine. Acta Neuropsychiatr. 2018; 30(6): 307-322.

2. Catena-Dell'Osso M, et al. Glutamate system as target for development of novel antidepressants. CNS Spectr. 2013; 18(4): 188-198.

3. Perez-Caballero L, et al, Monoaminergic system and depression. Cell Tissue Res. 2019; 377(1): 107-113.

4. Hillhouse TM, et al. A brief history of the development of antidepressant drugs: from monoamines to glutamate. Exp Clin Psychopharmacol. 2015; 23(1): 1-21.

5. Wang Q, et al. Advances in novel molecular targets for antidepressants. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2021; 104: 110041.

6. Anttila SA, et al. A review of the pharmacological and clinical profile of mirtazapine. CNS Drug Rev. 2001; 7(3): 249-264. doi:10.1111/j.1527-3458.2001.tb00198.x

7. Maletic V, et al. Neurobiology of depression: an integrated view of key findings. Int J Clin Pract. 2007; 61(12): 2030-2040.

8. Freudenberg F, et al. The role of α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) receptors in depression: central mediators of pathophysiology and antidepressant activity? Neurosci Biobehav Rev. 2015; 52: 193-206.

9. Akinfiresoye L, et al. Antidepressant effects of AMPA and ketamine combination: role of hippocampal BDNF, synapsin, and mTOR. Psychopharmacology (Berl). 2013; 230(2): 291-298.

10. Kalueff AV, et al. Role of GABA in anxiety and depression. Depress Anxiety. 2007; 24(7): 495-517.

11. Pariante CM, et al. Glucocorticoid receptors in major depression: relevance to pathophysiology and treatment. Biol Psychiatry. 2001; 49(5): 391-404