孕产妇对胎儿和新生儿提供的抗感染免疫保护(3)

Maternal immune protection against infectious diseases

前言：来自美国杜克(Duke)大学和康奈尔(Cornell)大学的研究人员于５月11日联合在专业杂志《Cell Host & Microbe》上发表综述论文：Maternal immune protection against infectious diseases（孕产妇对胎儿和新生儿提供的抗感染免疫保护），对提高孕产妇和新生儿的免疫力的相关方法和机制进行了系统而又深入浅出的介绍。以下分若干次介绍此文的主要内容。

本文的目录：

摘要

1. 母体在产前的抗感染免疫的机制 

   1.1.  母体与胎儿界面的先天免疫防护

 1.2.  母体抗体经胎盘转移的机制

 1.3.  经胎盘转移的抗体对新生儿具有全球重要性病原体的作用

 1.4.  妊娠期间能垂直转移的母体细胞

2.母体在产后的抗感染免疫的机制

　2.1 母乳抗体的被动转移

　2.2 母乳中的淋巴细胞
　2.3 B细胞和T细胞
　2.4 母乳的其他成分
　2.5 母乳传递的抗新生儿病原体抗体的作用 

3.  通过接种疫苗加强母体对婴儿的保护
　　3.1.主动免疫策略

  RSV（呼吸道合胞病毒）

　　　CMV（巨细胞病毒） 　

　　　HIV（艾滋病毒）　　

　　　Influenza virus（流感病毒）  　

　　　ZIKV（寨卡病毒）   

　　　SARS-CoV-2（新冠病毒)   

　　　粘膜疫苗接种以增强奶汁抗体

　　3.2.被动免疫策略

 ZIKV（寨卡病毒）
   CMV（巨细胞病毒）
   SARS-CoV-2（新冠病毒)

4.新生儿在出生后获取单克隆抗体

　　4.1　婴儿通过口服获得单克隆抗体
　　4.2　婴儿通过系统途径获得单克隆抗体
　　4.3　婴儿通过母乳获得单克隆抗体

5. 结论 

1. 母体在产前的抗感染免疫的机制 

　　1.2.　母体抗体经胎盘转移的机制

婴儿对他们可能遇到的一系列病原体的第一道防线的主要组成部分是被动转移的母体抗体。母体循环系统中的抗体IgG通过在合胞体滋养层（syncytiotrophoblasts）表面表达的新生儿Fc受体(FcRn)介导的转胞吞作用（transcytosis），穿过胎盘细胞层进入胎儿的循环系统（见图１）。虽然IgG是能通过人胎盘转移的主要且可能是唯一的抗体同种型（ isotype），但有趣的是，最近有报道称IgE在小鼠中能以FcRn依赖的方式经胎盘转移，并与胎儿肥大细胞（mast cells）相关，从而能影响过敏反应。IgG亚类（subclass）可以影响IgG转移的效率,IgG1作为转移效率最高的亚类起主要作用,其次是IgG3,然后是IgG2和IgG4,尽管有证据表明IgG3、IgG4和IgG2的被动转移率的影响因素包括母体抗体的组成、全程妊娠的时间长度,以及孕妇最近接种疫苗的状况。

母体高γ球蛋白血症（hypergammaglobulinemia）已被证明会影响IgG经胎盘的转移，这部分解释了在母体受人类免疫缺陷病毒1 (HIV-1)、疟疾和巨细胞病毒(CMV)感染期间会降低胎盘IgG转移效率，表明存在一个潜在的FcRn饱和阈值和未结合IgG的潜在降解。然而，据报道，胎盘FcRn表达水平与IgG转移效率可能相关也可能不相关，这可能是由于在采集和分析的不同胎盘部位FcRn表达差异所致。最近的研究检查了是否有IgG分子以外的亚类可以跨越胎盘屏障而转移，以及是否与胎盘细胞层中的非典型Fc受体存在相互作用，包括在霍夫曼（Hoffbaurer）细胞上的Fc γ受体 (FcγR) I，胎儿内皮上的FcγRIIb和FcγRIIIa，这些受体都有助于选择IgG转移到胎儿的循环系统。IgG亚群的选择可能会受到Fc区域特征的影响，包括非典型的胎盘Fc的受体结合和糖基化，但相反的证据也存在。抗体亚类和糖基化特征也可能影响产后婴儿血液中母体抗体的半衰期，根据抗体的特异性，半衰期可以从28天到35天不等，但在某些情况下，例如，在母体接种疫苗后，半衰期可以延长至6个月或更长。

这些因素随后会影响新生儿中同种型（isotype）特异性中和作用和Fc介导的非中和抗体效应。非中和抗体功能包括抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)、抗体依赖性细胞介导细胞毒性(ADCC)、抗体依赖性补体沉淀(ADCD)、以及IgE引发的肥大细胞激活(图1)。当Fc-抗体结构域与先天效应细胞上的补体蛋白或FcγRs结合时，上述作用都会被诱导发生。虽然关于同种型与先天免疫细胞上的FcγRs的特异性相互作用的详细讨论不在本综述的范围内，但值得注意的是，IgG3增强了对多种传染病的中和效力和Fc效应功能，疟疾特异性IgG3经胎盘转移的增加与婴儿期临床疟疾风险的降低密切相关。

母体抗体也会影响新生儿的免疫应答能力，称为母体抗体干扰。虽然机制尚不清楚，但最近的研究表明，母源抗体不影响生发中心的形成或阻止B细胞活化，而是以滴度依赖的方式限制浆细胞和记忆性B细胞的分化。

其他关于母体抗体干扰作用机制的假说包括：通过抗体介导的吞噬作用（phagocytosis）和中和作用可去除疫苗抗原；抗原表位的遮蔽，以及B细胞抗原受体的基于酪氨酸的激活基序（motif）和FcγRIIB的基于酪氨酸的抑制基序之间的交联，都可导致抗原特异性B细胞的抑制。未来精准的母体免疫策略应考虑抗原、佐剂和妊娠期如何影响IgG亚类转移的比率、糖基化、Fc受体亲和力、半衰期和母体抗体干扰。

（未完待续）

参考文献：

S N Langelet al., Maternal immune protection against infectious diseases, Cell Host & Microbe, 30(5): 660-674, MAY 11, 2022,  DOI: https://doi.org/10.1016/j.chom.2022.04.007 

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