2021年12月2日，Lentini C等人在Cell Stem Cell杂志上发表了一篇文章 “Reprogramming reactive glia into interneurons reduces chronic seizure activity in a mouse model of mesial temporal lobe epilepsy”，研究人员利用一种潜在的疾病修饰策略，发现大脑中驻留的胶质细胞可以被重编程为中间神经元，进而减少慢性癫痫发作的可能性。

成年哺乳动物的中枢神经系统缺乏内在的再生能力来替代丢失的神经元并诱导功能恢复。再生医学旨在通过使用基于细胞的策略来替换受损的神经元，以恢复失去的功能并纠正神经功能缺损。目前比较新兴的一种方法是通过直接的体内谱系重编程从而指导大脑驻留神经胶质细胞的命运转化为临床相关的诱导神经元（iNs），这是通过神经源性转录因子 (TF) 的强制表达实现的。虽然胶质细胞到神经元重编程有望成为一种神经元替代策略，但有一个关键问题是诱导神经元是否具有促进病理功能恢复的能力。临床上有效的重编程要求诱导神经元可以功能稳定地整合在患者的神经通路中，既可以接收来自内源性神经元的突触输入但是也选择地将它们的轴突发送到目标神经元，从而达到治疗的目的。

在本研究中，我们在一种特征性癫痫综合征-颞叶内侧癫痫伴海马硬化 (mesial temporal lobe epilepsy，MTLE-HS)-中（最常见且最难治疗的人类癫痫）解决了这个问题。目前，虽然有创性切除致癫痫区能提供一定程度的癫痫治疗，但是高达40%的患者有手术显示早期或晚期手术失败。因此，迫切需要有效的手段来改善治疗，以实现MTLE-HS癫痫患者的控制。我们假设通过胶质细胞的体内谱系重编程来再生 GABA 能神经元可以代表一种减少 MTLE-HS 癫痫发作的创新方法。利用已经建立的慢性MTLE-HS小鼠模型，我们发现在硬化海马中大量增殖神经胶质细胞，或者将皮质星形胶质细胞移植到癫痫患者的海马体中，即可由Ascl1和Dlx2重新编程生成诱导神经元，该诱导神经元获得了GABA功能特性，可以通过在颗粒细胞上建立 GABA 能突触，功能性整合到癫痫网络中，最终减少自发性复发性海马癫痫发作（图1）。

研究人员证实海马内KA（红藻氨酸，一种建立癫痫模型的造模剂）注射会引发海马中所有亚型的中间神经元的大量丢失，同时废除内源性成人齿状神经发生，所以对这些分裂神经胶质细胞重编程为中间神经元（图2）。研究人员也为分裂神经胶质细胞的真正重编程和从头诱导的神经发生提供了几条证据。首先，在没有正在进行的成人齿状神经发生的情况下，特异的逆转录病毒载体专门转导分裂的反应性胶质细胞。其次，诱导神经元被 BrdU 有效标记，BrdU 最初在逆转录病毒注射诱导重编程时或之前掺入增殖神经胶质。第三，诱导神经元瞬时表达DCX，表明重编程涉及通过类似于生理神经发生的未成熟神经元阶段的转变。总之，研究人员发现的基于逆转录病毒的方法避免了内源性神经元的异常标记。

本研究证明了将胶质细胞重编程为临床相关的诱导性神经元以治疗大脑神经元损伤的新兴策略的可能性。研究发现，诱导性神经元能够促进大脑的功能恢复，以恢复失去的大脑功能和/或纠正功能缺陷。同时，对胶质细胞进行重编程修复神经元的损伤，也可能用于治疗其他破坏性的神经系统疾病。接下来，还需要进一步的深入研究从而可以完善对胶质细胞重编程到神经元详细过程，使得患者损伤的神经元得到真正的功能性恢复，从而达到有效治疗癫痫类神经疾病的目的。

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撰文：候美琪

编辑：刘振兴

审核：张贤钦