继默克的Molnupiravir，辉瑞近日也公布了其新冠口服新药PAXLOVID的II/III期临床中期试验结果。PAXLOVID可以降低89%的重症与死亡风险，远远好于吉利德的静脉注射药物Remdesivir，比默克公布的Mmolnupiravir数据也更好。PAXLOVID是抗病毒药物利托那韦（Ritonavir）和新冠病毒蛋白酶抑制剂PF-07321332的复方制剂，在感染早期阻断病毒复制，控制病情，让病人康复得更快。

疫情初始，国内相关研究单位快速响应，基于老药新用的思路，筛选了众多已知的蛋白酶抑制剂，并解析了高分辨率的蛋白酶抑制剂复合结构，为新冠病毒药物研发奠定了扎实基础。不料却被辉瑞等公司拔了头筹，值得深思。

相比于新冠病毒抗体药物开发，国内小分子口服药物的开发则鲜有报道（也可能是笔者孤陋寡闻）。揣测起来，一是企业嗅觉不够敏锐，不曾预计到新冠病毒最终影响了全球几十亿人的生活工作方式，给社会带来了沉重负担。其次，虽然抗病毒药物开发机制清楚，靶点明确，但是企业多年习惯了跟风，一时没有领头羊，犹豫踌躇，自信心不够。不够自信其实也源于不够专业。

自2002年SARS之后，学界对冠状病毒研究是比较深刻的，针对冠状病毒的蛋白酶抑制剂也有开发。上图比较了辉瑞新冠口服药PAXLOVID中蛋白酶抑制剂PF-07321332（绿色配体）与MG132（紫色）结合新冠病毒蛋白酶3CL的结合模式。MG132最初是针对蛋白酶体（Proteasome）开发，并不是针对冠状病毒的蛋白酶。两者的肽链骨架完全相同，与新冠病毒蛋白酶3CL的结合模式也是一样的。差别主要在于，其一是共价可逆核弹头的区别，一个是氰基，另一个则是醛基。与近年来的不可逆丙烯酰胺基团相比，记载氰基或醛基共价可逆的文献页面早已发黄，并积了厚厚的一层灰。其次在于残基的不同。拟肽化合物开发的难点是代谢稳定性及渗透性，因为肽键易水解以及低渗透性，口服利用度差。但是拟肽化合物开发历史也很长，累积了很多经验及成功案例。

针对新冠病毒蛋白酶抑制剂的药物开发，靶点明确，晶体结构以及已知蛋白酶抑制剂众多，拼的就是一个执行效率以及药物研发经验的厚度。厚积而薄发。相比疫苗，我们在口服药物研发上还可以做的更好一些。