1. 文章来源

2021年7月13日，耶鲁大学医学院Yajaira Suárez 和 Carlos Fernández-Hernando教授团队在JCI杂志上发表题为“Hepatocyte-specific suppression of ANGPTL4 improves obesity-associated diabetes and mitigates atherosclerosis in mice”的文章，报道了肝细胞缺失ANGPTL4改善肥胖引起的糖尿病并减轻动脉粥样硬化。

2. 研究背景及科学问题

肝脏是重要的代谢器官，特别是对机体葡萄糖和脂质代谢稳态至关重要。ANGPTL4是一个分泌蛋白，在脂肪和肝脏中高表达[1]。研究表明，ANGPTL4与代谢疾病的发生发展密切相关[2-3]。前期研究表明，脂肪源的ANGPTL4在脂肪组织脂代谢中发挥重要作用，但其在肝脏脂代谢中的作用机制尚不清楚。

3. 创新技术与方法

本研究利用胆碱缺乏饲料（MCD）、高脂饲料（HFD）及西方饮食（WD）等诱导小鼠代谢疾病模型。利用ANGPTL4-反义寡核苷酸（ASO）抑制小鼠肝脏中的Angptl4，结果与肝脏特异敲除Angptl4小鼠一致。最重要的是，用Angptl4-ASO治疗的小鼠，未表现出全身代谢异常。

4. 重要发现

1）肝细胞ANGPTL4调控全身脂质代谢

作者利用MCD或HFD饮食诱导小鼠，结果显示，与对照组相比，肝脏特异性Angptl4 敲除小鼠(Hmut)，甘油三酯（TAG）、总胆固醇（TC）及不同脂蛋白组分中的TC和TAG含量都显著降低。此外，Hmut小鼠增强了胰岛素敏感性，葡萄糖稳态，肝脏脂质摄取增加，肝脏脂肪酶（HL）活性显著增强，脂蛋白脂酶（LPL）活性略有增加，血浆中脂质清除加快，改善了饮食诱导的肥胖。说明肝脏特异性缺失ANGPTL4改善了全身脂质代谢，可能是通过HL和LPL介导的脂解和富含TAG的脂蛋白清除能力增强所导致的。

2）肝细胞ANGPTL4失活可预防饮食诱导动脉粥样硬化

WD饮食或HFD饮食诱导的Hmut小鼠，小鼠主动脉斑块面积减少，中性脂质积累减少。说明肝细胞中ANGPTL4功能丧失可预防饮食诱导的肥胖和动脉粥样硬化。用ANGPTL4-ASO抑制小鼠肝脏中ANGPTL4，结果也一致。

3）肝细胞ANGPTL4失活抑制内源性脂肪生成并激活脂肪酸氧化代谢

进一步，作者发现在Hmut小鼠中，脂肪从头合成途径（DNL）相关的酶活性降低。此外，作者发现，脂肪酸氧化(FAO)、AMPK磷酸化显著增加。体外细胞上敲降Angptl4，与体内实验结果相一致。进一步，沉默HL后，表型消失。综上结果表明，肝细胞ANGPTL4功能失活，脂酶介导的脂肪酸摄取增加， AMPK激活，FAO增强，并抑制DNL途径。

5. 对领域贡献

肝细胞ANGPTL4沉默抵抗多种饮食诱导的肥胖，ANGPTL4可作为治疗肥胖相关代谢疾病的潜在靶点。

6. 存在问题与分析

ANGPTL4是一种分泌蛋白，特异性缺失肝脏ANGPTL4是否对机体ANGPTL4循环水平产生影响，其发挥的作用机制是什么呢，还有待进一步探索。

原文链接：https://www.jci.org/articles/view/140989

参考文献：

[1] Mandard S, Zandbergen F, van Straten E, Wahli W, Kuipers F, Müller M, Kersten S. The fasting-induced adipose factor/angiopoietin-like protein 4 is physically associated with lipoproteins and governs plasma lipid levels and adiposity. J Biol Chem. 2006 Jan 13;281(2):934-44. doi: 10.1074/jbc.M506519200. Epub 2005 Nov 4. Erratum in: J Biol Chem. 2006 Jul 28;281(30):21575.

[2] Gusarova V, O'Dushlaine C, Teslovich TM, Benotti PN, Mirshahi T, Gottesman O, Van Hout CV, Murray MF, Mahajan A, Nielsen JB, et al. Genetic inactivation of ANGPTL4 improves glucose homeostasis and is associated with reduced risk of diabetes. Nat Commun. 2018;9(1):2252.

[3] Barja-Fernandez S, Moreno-Navarrete JM, Folgueira C, Xifra G, Sabater M, Castelao C, Fern OJ, Leis R, Dieguez C, Casanueva FF, et al. Plasma ANGPTL-4 is Associated with Obesity and Glucose Tolerance: Cross-Sectional and Longitudinal Findings. Mol Nutr Food Res. 2018;62(10):e1800060.

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