胶原蛋白合成酶在肿瘤进程的作用

        肿瘤微环境（土壤）作为肿瘤（种子）发展的重要性已被广泛认知。胶原作为肿瘤微环境的重要组分，参与肿瘤发生、发展、侵袭和转移等过程。胶原生物合成过程中的关键酶，脯氨酰4-羟化酶（collagen prolyl 4-hydroxylases，C-P4Hs），在多种肿瘤组织中高表达，并与肿瘤患者预后不良相关。

C-P4Hs与肿瘤

        C-P4Hs可分为三种不同亚型，分别由两个α（P4HA1、P4HA2和P4HA3）和两个β亚单位（P4HB）组成，并在多种肿瘤组织中高表达。除调节胶原合成参与癌症进展，P4HAs也可通过调控肿瘤细胞糖酵解、HIF-1α稳定性、TET和JMJ去甲基化酶活性以及Carabin和Agronaute 2脯氨酸羟基化修饰参与肿瘤发展。P4HB作为一种伴侣分子，可通过调控MAPK信号通路、内质网应激和Bip表达参与肿瘤发生发展进程。因此，P4HAs和P4HB被认为是肿瘤诊断潜在标志物。

C-P4Hs的表达调控机制

        P4HAs和P4HB在肿瘤组织中高表达，并与患者预后不良显著相关，深入理解P4HAs和P4HB表达调控机制对于肿瘤诊疗具有重要意义。目前一些经典转录因子，如HIF-1α、p53和Slug可通过调控P4HAs和P4HB表达参与肿瘤的发生发展进程；miRNAs在大部分肿瘤中表达异常，可调控P4HAs和P4HB的表达发挥其肿瘤抑制因子或促癌基因的作用；此外，一些重要的细胞因子，如TNF-α和TGF-β,也可调控P4HAs表达影响肿瘤微环境。

C-P4Hs抑制剂

        如上所述，C-P4Hs可作为肿瘤患者潜在的治疗靶点。目前为止，已有多种P4HAs或P4HB抑制剂被证实具有抗肿瘤作用，其中一些抑制剂可能作为候选药物。例如阻断P4HAs活性的抑制剂pythiDC和EDHB在细胞水平和小鼠荷瘤实验中显著抑制肿瘤进展。Aspirin作为一种抗炎药，可通过阻断P4HB表达抑制肿瘤发展进程；Rutin具有抗肿瘤和抗菌活性，可通过抑制P4HB功能发挥其抗肿瘤作用。

P4HAs和P4HB在多种肿瘤中高表达，并与肿瘤患者预后不良相关，被认为是肿瘤诊断潜在的标志物和治疗靶点。然而在多数研究中，P4HAs和P4HB调控肿瘤发生发展机制并没有得到详细阐述。尽管C-P4Hs抑制剂在细胞水平和小鼠模型上显示出良好的抑制肿瘤进程的效果，然而迄今为止，已知的C-P4Hs抑制剂缺乏癌症患者的临床治疗数据。因此仍需对P4HAs和P4HB在肿瘤中的发生发展机制以及临床治疗进行广泛且深入地研究。

李朝阳等：https://mp.weixin.qq.com/s/aLF5-mfV_2L2z3qDqbsIWw