编者按：近期，第四次全国肝病相关感染学术会议在福州顺利召开。本次会议期间，上海交通大学医学院附属新华医院范建高教授就“HBV感染免疫耐受期是否应抗病毒治疗”作专题报告。《国际肝病》特整理报道。

慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染和慢性乙型肝炎（CHB）的自然史根据自然病程一般可划分为4期，即免疫耐受期（慢性HBV携带状态）、免疫清除期（HBeAg阳性CHB）、免疫控制期（非活动HBsAg携带状态）和再活动期（HBeAg阴性CHB）[1，2]。对慢性HBV感染自然史的研究发现，母婴垂直传播或幼年期感染HBV后，绝大多数感染者会出现免疫耐受状态，即ALT正常、HBeAg阳性、HBV DNA持续高水平且肝组织无明显炎症坏死和肝纤维化[3]。见图1。

图1  慢性HBV感染患者的免疫与临床分期（引自会议报告幻灯）

随着时间的推移，这种免疫耐受状态会自发地完全或不完全被打破而出现免疫清除，伴肝组织免疫损伤，使疾病逐渐进展，甚至隐匿进展为肝硬化或肝细胞癌[4]。HBV感染相关肝硬化、肝细胞癌（HCC）的危险因素主要包括宿主因素（年龄大，男性，发生HBeAg血清学转换时年龄＞40岁，以及ALT持续升高）、病毒因素（HBV DNA＞2000 IU/mL，HBeAg持续阳性，C基因型，合并HCV、HDV或HIV感染），以及合并其他损肝因素（包括饮酒、肥胖、糖尿病、代谢综合征及其相关脂肪肝）。

对于处于HBV感染免疫耐受期的患者是否应该进行抗病毒治疗？范建高教授从以下三个延伸热点议题分享了个人观点。

1  HBV DNA阳性、ALT正常的患者一定处于免疫耐受期吗？

对比既往发布的多项研究，在未接受治疗的ALT正常的CHB患者中，仍然存在比例较高的显著肝脏炎症、纤维化甚至肝硬化。虽然2019版慢性乙型肝炎防治指南（新版指南）建议具有显著炎症或（和）纤维化的患者接受治疗，但若患者ALT水平正常且无其他特殊原因，临床实践中一般不会行肝活检，仅会对患者ALT水平进行监测，故而此类患者易被忽略[5-11]。

其中，一项在2019年进行的研究对114例ALT正常慢性HBV感染者的肝组织炎症分级与纤维化分期进行了回归分析。结果显示，在纳入的患者中仍有89.5%存在肝脏炎症和54.4%存在肝纤维化[8]。此外，一项回顾性研究分析了1990~2009年在德国杜塞尔多夫胃肠病、肝病和传染病诊疗中心接受肝活检的253例CHB患者，结果显示在未接受治疗的ALT正常患者中，存在肝纤维化和肝硬化的患者分别高达35.9%和17.9%[10]。见图2。

图2  ALT正常的慢性HBV感染患者仍有高比例存在显著组织学病变甚至肝硬化（引自会议报告幻灯）

另有相关研究证实，部分ALT正常的CHB患者存在显著的肝组织学病变，且发生病变的比例随着年龄的增加而增高。既往研究发现免疫耐受被打破的中位年龄约30岁，因此将其作为判断患者是否处于免疫耐受期的重要参考[12]。新版指南建议对ALT持续正常、年龄＞30岁的患者行肝纤维化无创诊断技术检查或肝组织学检查[2]。

但一项纳入522例初治CHB患者、通过肝活检判断肝组织学病变的研究显示，在ALT正常的年轻（≤30岁）患者中，仍有高比例（21~30岁，17.4%）患者存在显著组织学病变；或许这部分患者仍需检测确认肝组织学病变情况，并相应进行治疗，以减缓疾病进展从而实现长期临床获益[9]。见图3。

图3  各年龄段存在显著组织学病变的患者比例（引自会议报告幻灯）

 然而，部分HBeAg阴性患者由于基因突变导致HBeAg不能表达，但HBV DNA仍在复制[13]。并且，近40%的ALT持续正常的HBeAg阴性患者HBV DNA≥2000 IU/mL。对于这类患者或许需要考虑抗病毒治疗[14]。

2  HBV DNA阳性、ALT正常的患者如果不治疗，远期结局如何？

临床上HBeAg阳性、ALT正常且未经过抗病毒治疗的患者，其预后会劣于接受治疗的活动期CHB患者。一项韩国峨山医学中心队列研究纳入2000~2013年HBeAg阳性、HBV DNA≥2.0×105 IU/mL、初治、非肝硬化的CHB患者。并将413例未经治疗且ALT水平正常（女性，<19 IU/mL；男性，<30 IU/mL）的免疫耐受（IT）期患者与1497例经核苷（酸）类似物治疗的免疫活动（IA）期患者（ALT≥80 IU/mL）的临床结局进行比较。结果显示，与接受治疗的HBeAg阳性、ALT≥2×ULN患者相比，ALT正常但未治疗的免疫耐受期患者HCC发病率及死亡/肝移植率显著较高[15]。见图4。

图4  IT组未治疗与IA组接受治疗患者的HCC及死亡/肝移植累积发生率的比较（引自会议报告幻灯）

而与接受治疗的HBeAg阴性、ALT≥2×ULN的患者相比，ALT正常但未治疗的患者HCC发病率及死亡/肝移植率显著较高[16]。

此外，免疫控制期患者若长期不进行抗病毒治疗，有相当一部分患者变成再活动期并进展至肝硬化。一项中国台湾研究对1965例免疫控制期未治患者[HBeAg-，抗-HBe+，ALT正常（0~36 U/L）至少1年，平均年龄35.6岁，平均随访11.5年]的长期预后和肝硬化风险进行了分析。结果显示，有314例（16%）患者进展至再活动期，57例（3%）患者进展至肝硬化[17]。见图5。

图5  免疫控制期未治患者的长期预后和肝硬化风险分析（引自会议报告幻灯）

3  HBV DNA阳性、ALT正常的患者抗病毒治疗的效果欠佳吗？

根据既往研究显示，免疫耐受期与免疫清除期患者接受长期抗病毒治疗的病毒学和血清学应答率相当[18]，并且免疫耐受期儿童CHB患者的抗病毒治疗效果也不错[19]。

一项中国开放标签、随机对照试验，纳入2014年5月至2015年4月共69例年龄在1~16岁并具有免疫耐受特征且未接受治疗的儿童CHB感染患者，以2：1比例随机分配至治疗组[接受干扰素-α（IFN-α）单药或连续单药、IFN联合拉米夫定（LAM）、LAM单药治疗]和对照组，旨在研究抗病毒治疗对具有这些特点的儿童的结局影响。结果显示，免疫耐受期儿童CHB患者接受抗病毒治疗效果较好，HBV DNA水平、HBeAg阴转率及HBsAg阴转率均有所改善[19]。见图6。

图6.免疫耐受期儿童CHB患者接受抗病毒治疗的结局分析（引自会议报告幻灯）

此外，一项体外研究显示，接受核苷（酸）类似物抗病毒治疗的患者血液中残存的HBV病毒颗粒在体外人原代肝细胞培养中多无感染性，提示抗病毒治疗兼顾降低患者HBV DNA水平及其感染性，或有助于减轻HBV水平/垂直传播风险[20]。见图7。

图7.NAs治疗下产生的子代HBV DNA性质及子代病毒颗粒感染性（引自会议报告幻灯）

综上所述，HBV DNA阳性、ALT正常的患者并非完全处于免疫耐受的非活动期，长期不接受抗病毒治疗的慢性HBV感染患者仍有较高风险进展至显著肝纤维化、肝硬化甚至HCC；而接受长期抗病毒治疗的患者同样可获得较高的病毒学应答率，并改善临床结局。此外，对于ALT正常的慢性HBV感染患者来说，接受抗病毒治疗还可以显著减少传染性，保护易感人群；预防和治疗潜在的HBV感染相关疾病进展；降低HBV相关肝硬化、HCC发病风险；以及预防因乙型肝炎急性发作导致的肝衰竭。

参考文献

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（来源：《国际肝病》编辑部）