一、癌症阴影下的家庭

1969年，美国国家癌症研究所的两位医学博士，弗雷德里克·李，和约瑟夫·法美尼，在研究了648名儿童横纹肌肉瘤患者的病历后，首次发现了四个不同寻常的被癌症困扰的家庭：每个家庭都有两个孩子患软组织肉瘤，其中三对是兄弟姐妹，一对是表亲；每个患儿都有一位父母患癌，其中三位母亲不到30岁就患上了乳腺癌。这些家庭中的其他未成年人患癌频率也很高，但没有证据表明他们患有已知的升高肿瘤风险的遗传病。这些家庭不仅受影响的成员数目众多，而且有太多的各种原发肿瘤，表现出明显的“癌症易感性”。

随后的20年中，两位博士又追踪研究了24个类似的家庭。这种使携带者容易发生癌症的罕见遗传病，以两位博士的名字命名为“李-法美尼综合征”（简称LFS）。直到1990年，终于发现这一切的罪魁祸首，都是发生突变的“肿瘤抑制基因”——如今早已成为肿瘤生物学界大咖的TP53基因。

顺便说一下，弗雷德里克·李是一名美籍华裔医生，1940年出生于广州，在纽约长大，拥有纽约大学的物理学学士学位，罗切斯特大学的医学博士学位和乔治敦大学的人口统计学硕士学位，长期在美国国家癌症研究所流行病学部门和哈佛大学医学院从事研究。他于2015年因阿尔茨海默病去世。

李博士出身将门，父亲李汉魂是国民革命军陆军二级上将，参加过北伐、抗日战争。抗战时期任广东省政府主席6年，1949年随李宗仁赴美国纽约定居，1982年曾回国访问，1987年病逝。

二、李-法美尼综合征

LFS是升高某些癌症风险的罕见遗传病，受影响的人往往在比预期年龄更早的时候患上癌症，而且终生可能会被诊断出不止一种癌症，其中最常相关的包括乳腺癌、骨肉瘤和软组织肉瘤，其他的还包括脑瘤、白血病和肾上腺皮质癌（影响肾上腺的外层），所以也称为“肉瘤、乳腺癌、白血病和肾上腺”综合征（SBLA）。

第一类LFS，由TP53基因突变导致。差不多70%的LFS患者，都携带TP53基因突变。

第二类LFS，则携带CHK2基因突变，他们中大多数的家族癌症发病率远低于第一类LFS。

还有一种跟LFS非常相似的“类LFS综合征”，具有许多经典的LFS特征，也增加了从儿童期开始患多种癌症的机会，只是相关“癌症谱”不同，而且通常没有TP53突变。

三、基因组守护者

TP53基因指导生产一种叫做p53的“肿瘤抑制蛋白”，防止细胞生长、分裂过快，或者失控。

当DNA被有毒化学物质、辐射或紫外线等破坏时，p53蛋白就会大量生产出来，直接与DNA结合，判断并做出决定：如果DNA可以修复，p53就激活其他基因来修复损伤；如果无法修复，p53就会来个“玉石俱焚”——阻止细胞分裂，并发出信号使其“自毁”。无论哪种方式，都有助于防止肿瘤的发生。

由于p53在调节DNA修复和细胞分裂中扮演至关重要的角色，因此被称为“基因组守护者”。

简化的三维模型：p53蛋白的核心DNA结合区域与DNA片段。

自从1979年首次发现p53蛋白以来，科学家们对这个强大的基因组守护者的认识在不断刷新：最早曾误以为是“癌基因”，花了10年才明白其实是“抑癌基因”！此后，又不断发现新的功能，有关论文已经达到10万多篇，基于p53的抗肿瘤药物也在研发中。为了这么一个大咖，世界上每两年就会举办一次国际研讨会（International p53 Workshop）。

与LFS相关的p53突变，至少已经鉴定出了140种，大多数是DNA结合区域的突变，使得p53结合DNA的能力下降，甚至还会影响正常p53蛋白的功能，相当于“基因组守护者”黑化了，无法有效地修复突变DNA，或促使受损细胞凋亡。结果，DNA损伤在细胞中积累，细胞分裂不受控制，最终诱发肿瘤的形成。

我们知道，染色体上每个基因都有两份拷贝：一份来自父亲，一份来自母亲（男性性染色体上的基因例外，还有一些奇奇怪怪的多拷贝基因例外）。对于LFS来说，两个TP53基因拷贝只要一个发生突变就足以致病，升高患癌风险（“常染色体显性”遗传）。

这个图里面，母亲是LFS患者，两个TP53基因拷贝中，一个突变（红色），另一个正常（蓝色），相应的卵子就有2种类型。父亲两个TP53基因拷贝都正常，相应两种精子也都正常（提示：精子、卵子里面都只有一套染色体，共23条）。这样，他们的子女就有50%的机会遗传母亲的TP53基因突变，成为LFS患者。

大多数LFS患者都是从受影响的父母那里继承了一个变异的TP53基因拷贝，但也有7-20％的情况，基因突变不是来自父母，而是“自发”发生在生殖细胞（卵子或精子）形成过程中，或者胚胎发育初期——这就是为什么有的LFS患者家里以前从来没有出现过LFS。

注意：在LFS中，TP53基因突变是先天的、与生俱来的，存在于携带者几乎所有细胞中；而在许多类型的癌症中都能发现的TP53基因突变则是后天的，也叫“体细胞突变”，只存在于发生癌变的组织细胞中，不会遗传给子女！

LFS是遗传病，会升高患癌风险，但本身并不是癌症。要最终发展为癌症，TP53基因的两个拷贝都得发生突变，导致无法生产有功能的p53蛋白，无法处理受损细胞，才会形成肿瘤。事实上，几乎每个继承了一个TP53先天基因突变的人，最终都会在某些细胞的另一个TP53基因拷贝中获得后天突变（“体细胞突变”）。发生第二个突变的细胞，通常在乳房、骨骼或肌肉组织中，导致LFS常见的肿瘤类型。

第二类LFS中的CHK2也是一个抑癌基因，由检测DNA损伤的ATM蛋白激活，控制调节p53的功能。这样，DNA损伤信息就可以传递给p53，从而间接阻止细胞周期，以便修复DNA，或引发细胞凋亡。

四、如何诊断？

LFS的发生率大约为1/5000到1/20000。

针对TP53和CHK2的基因检测，当然是诊断LFS最直接的方法。

如果没做基因检测，那么如果满足以下三个标准，就要考虑为LFS：

·       在45岁以下被诊断出肉瘤；

·       一级亲属在45岁以下被诊断出任何癌症；

·       另一个一级或二级亲属在45岁以下被诊断出患有癌症，或在任何年龄被诊断出患有肉瘤。

五、患癌风险

突变携带者患肉瘤、乳腺癌和造血系统恶性肿瘤的风险，是普通人群的100倍以上。

LFS患者30岁时患浸润性癌症（不包括皮肤癌）的风险约为50%，相比之下一般人群仅为1%；70岁时则升高到为90%。早发性乳腺癌占LFS所有癌症的25%；其次是软组织肉瘤，占20%；骨肉瘤15%；脑肿瘤，尤其是胶质母细胞瘤占13%。

LFS女性患者一生之中患癌的风险几乎达100%，其中大约90%会在60岁之前患上乳腺癌（大多数发生在45岁之前）。

其他肿瘤类型有过报道，但还没有完全证实相关性，包括黑色素瘤、肾母细胞瘤和其他肾肿瘤、肝细胞癌、性腺生殖细胞癌、胰腺癌、胃癌、脉络丛癌、结直肠癌和前列腺癌。

虽然LFS大多数癌症病例发病都很早，但也有一些病例发生较晚，甚至也有个别终生未患癌的。

六、怎么办？

监控！

世界卫生组织明确指出：1/3 的癌症可以预防，1/3 可以通过早期诊断治愈，1/3 可以通过综合治疗提高生存质量、延长生命。

虽然LFS患者患癌的风险很高，但是，越来越多的研究表明，在TP53突变携带者出现癌症迹象或症状之前，采用深度筛查方案，可以早发现、早治疗，提高存活率。按照这套深度筛查方案，需要每年定期进行专项体检，而不是做千篇一律的“一刀切”式体检项目，其中包括：全身磁共振成像（MRI）、脑MRI、腹部超声和肾上腺皮质功能标记物等等。具体的筛查选项，需要根据对象——儿童或成人，针对LFS相关的常见癌症来进行。

此外，良好的饮食、生活习惯也至关重要！毕竟，绝大多数癌症的发生还需要后天外在风险因素，比如不健康的食物、吸烟、饮酒等等。

担心遗传给宝宝？LFS不是“绝后”之症！

患者可以考虑“胚胎植入前遗传学诊断（PGD）”，这是一种结合体外受精（IVF）进行的医学程序，允许携带特定已知基因突变的人生下不携带该突变的孩子：卵子在实验室被取出并受精；当胚胎达到一定大小时，取出1个细胞做基因检测，选择把不携带突变的胚胎移植到子宫。PGD技术已经使用了二十多年，并已用于几种遗传性癌症易感综合征。然而，这是一个复杂的过程，在开始之前需要考虑财务、身体和情感因素。有关细节，可以咨询辅助生殖专家。

主要参考资料

[1] Soft-tissue sarcomas, breast cancer, and other neoplasms. A familial syndrome? Li FP and Fraumeni JF. (1969) Ann. Intern. Med. 71 (4): 747–52.

[2] Germ line p53 mutations in a familial syndrome of breast cancer, sarcomas, and other neoplasms. Malkin D et al. (1990) Science 250: 1233-1238.

[3] Crystal structure of a p53 tumor suppressor-DNA complex: understanding tumorigenic mutations. Cho Y et al. (1994) Science 265: 346-355.

[4] Wikipedia.