病死率最高的狂犬病毒，为什么没有被自然选择淘汰？

达尔文进化论告诉我们，在自然界中不具有进化优势的基因会被淘汰掉，不具有进化优势的物种会被清除掉。

狂犬病毒是所有已知病毒中毒力最强的。无论感染的宿主是动物还是人，一旦发病，死亡率100%。狂犬病只能预防，不能治疗。迄今狂犬病的治疗还未实现0的突破，在全球还无一例公认治疗成功的病例。

容易导致宿主死亡的病毒，即毒力太强的病毒，往往不容易在宿主中大规模播散，在进化过程中很容易被自然选择清除掉。

病毒入侵宿主的目的是为了自身的生存和繁殖，那么如果病毒很快把宿主杀死了，病毒与宿主同归于尽，病毒就没有办法继续繁殖自己，所以这种结局对病毒本身来说其实是不合适的。

平均而论，低毒力的病毒比那些死亡率更高的病毒更有可能在人类成功建立传播循环。这种更大的机会可能是由于高毒力病毒在出现的早期阶段需要有更多的易感宿主。

不容易导致宿主死亡的病毒有机会长时间与宿主共进化。在这个过程中，病毒往往会获得逃避宿主免疫攻击的能力，也会变得对宿主的伤害越来越小，比如肝炎病毒往往在感染几十年后才会导致病人死亡，一些疱疹病毒甚至可以伴随人类一生而不会导致明显的症状

所以，一般来说，病毒在进化和变异的过程中，它会向着那种低毒性和更强的传染性发展。低毒性和传染性对病毒本身来说是有利的，以便于自己在宿主体内长期生活，以及“传染”更多的宿主。

由于毒力太高，狂犬病毒并不能算是一种“成功”的病毒。对宿主过高的致死率对病毒自身来讲是进化上的一种严重缺陷，不利于狂犬病毒自身的生存和发展。

狂犬病毒的高毒力带来两个明显的不利后果：

1，狂犬病的发病率通常非常低，通常都只能是零星散发。狂犬病毒无论是在动物还是在人群中永远不可能大规模流行。

2，狂犬病毒实际上经常会自然灭绝。事实上已有证据证明狂犬病毒在局部或全球范围内自然灭绝的事件在历史上曾经多次发生。尽管有关狂犬病的记载与人类历史一样悠久，但有确凿的证据证明，远古时代在狗和人群中流行的狂犬病毒毒株早已绝灭，甚至可能曾多次绝灭，而目前狗群中流行的狂犬病毒是大约一千年前再次从蝙蝠中传播过来的。

下面我们分别从这两个方面进行具体说明。

一、狂犬病的发病率通常非常低，通常都只是零星散发，永远不可能大规模流行。

在人类历史上，许多病毒性传染病都曾造成大流行，造成大量人口死亡，给人类造成重大危害，甚至直接影响历史的进程，如天花病毒，1918年的大流行流感病毒。

 在许多国家和地区的文化中，对狂犬病的恐惧都根深蒂固。狂犬病惨痛的临床过程、致死率100%的悲惨结局，长久以来在各国哲学家和科学家们的笔下都曾获得特殊的关注。

但狂犬病对人类历史的影响实际上可以说是微乎其微，狂犬病在历史上从来只是零星散发，狂犬病永远成不了大气候。人群中狂犬病的发病率通常不超过人口的十万分之一。狂犬病从未明显改变各国的人口数量。

人狂犬病的感染源主要是狗，与狗的狂犬病相比，人狂犬病的发病率通常更低。

在欧美国家，在消除狗群中的狂犬病以前，狂犬病每年致死的人数通常仅为个位数（小于10）。像美国、日本、法国这样的人口和面积都较大的国家，每年狂犬病的死亡人数通常也只是两位数（小于100），仅美国偶尔曾超过100人。

中国近70年来，人狂犬病有3个流行高峰和3个低谷。每年死亡人数的最大波动幅度在7,037人（1981年）和159人（1996年）之间，即存在35倍以上的波动幅度。

1950年－2009年中国人狂犬病年度死亡率示意图。

中国的人狂犬病年度死亡人数的这种波动与狗群数量的波动密切相关（在其他国家，通常还与狗的疫苗接种比例有关），也与狂犬病毒自身的消长和流行规律有关，而与人群疫苗接种量关系不大（疫苗对当年人群死亡率的影响不超过30%）。

从图中可见：

3个低谷分别是1950年、1960年和1996年前后，年度死亡人数都在200人以下。

以1996年为例，当年全国狂犬病的发病率曾降至159人，随后又逐年缓慢上升。从1990年到2000年的十年间，中国每年人用狂犬病疫苗的使用量逐渐从500万人份增加到大约800万人份。从2000年到2010年，疫苗的使用量大体上是从800万人份增加到1500万人份（个别年份曾接近2,000万人份）。所以在1996年前后的十年中，中国的人用狂犬病疫苗使用量并无显著增加，比此后的十年使用量还要少一半以上。所以目前可以肯定的是：这段时间发病率的下降与人类的努力，即人用疫苗的使用量多少并无直接关联。而这段时间狗的数量随着生活水平的提高在逐渐增加，并未发生突然显著降低的情况。因此，推测此次狂犬病流行规模的突然急骤下降，可能是由于狂犬病毒流行有自身的特殊规律：在狗的数量不变或逐步增加的条件下，狂犬病毒的流行普遍会表现出明显的消长周期。人类目前对这个消长周期还了解甚少，可能自然选择这只无形的手在其中发挥着重要作用。目前对此还有待进行更系统、深入的研究。

可以推测，如果完全不进行暴露后预防，我国每年狂犬病死亡人数的上限是1万人，死亡人数也可能自然下降到200人以下。

狗的密度对狂犬病传播有显著的制约作用。不同国家、地域狂犬病持续传播的前提条件是有大量易感宿主－狗的存在，而且狗的空间分布不能太分散，群体密度必须达到一定的临界值。在非洲肯尼亚农村狂犬病传播的现场研究数据显示，只有在狗的群体密度超过4.5只/平方公里时，狂犬病才可能在当地的狗群中持续存在。

人的狂犬病95%以上来源于狗，特别是流浪狗。狗的数量和狂犬病发病率是决定人狂犬病的发病率的最重要因素。经验证明，只要消除了狗群中的狂犬病，人的狂犬病就自然消除了，正如目前欧美发达国家和其他地区部分发展中国家已经做到的那样。

二、狂犬病毒实际上经常会自然灭绝。

狂犬病毒的高毒力带来的第二个明显的后果是：狂犬病毒不仅经常处于被淘汰的威胁中，实际上狂犬病毒在过去和现在经常被自然选择所淘汰。

事实上狂犬病毒在全球不同地区交替灭亡的案例经常发生，某些地区可能数年里自然病例越来越少，以至在若干年里完全绝迹。但后来又从别的地方输入病例，形成一个小的流行高潮。然后疯狗大量死亡，狗群数量急剧降低，狂犬病毒又随之绝迹。狂犬病毒甚至也曾在全球范围被淘汰，完全绝灭。

当前世界各地广泛分布的犬(食肉目动物)狂犬病毒都属于基因1型狂犬病毒，有很多变种，但这些变种都有共同的祖先，这个共同的祖先可追溯到大约500年之前。这个时间正好与人类在过去5个世纪中大规模的迁徙相一致。

历史记载中犬和人的狂犬病有非常悠久的历史。在4000年前的美索不达米亚（在今伊拉克境内）文明中就有关于食肉目动物狂犬病的描述。但是，引起美索不达米亚狂犬病的病毒型别是未知的，而该种病毒极有可能早已绝灭。其背后的根源可能是因某些历史或环境的因素，甚至可能仅仅由于该病毒的毒力太强，致死率太高，以至受感染的宿主群体的数量或密度不足以维持该病毒的生存。

狂犬病毒的分子钟和系统进化史

目前对狂犬病毒的分子生物学和生物信息学研究所获得的资料己能初步勾勒出狂犬病毒的系统进化史。分子钟（molecular clock）假说认为，氨基酸或核苷酸替代速率在进化过程中是近似地保持恒定的，尽管替代速率的观察值受随机误差的影响。将不同生物谱系按分子钟假说构建一棵树就可能估计不同谱系对之间或不同序列对之间粗略的分化时间。按此途径构建的树称为线性树(Linearized Tree)。假定分子钟在某个生物类群中存在，可借助相关的计算机程序评估生物类群之间的进化关系，特别是可用于评估在进化过程中不同生物类群之间的分歧时间。不同作者将分子钟假说应用于狂犬病毒的自然进化史研究，得到了一些有价值的推论。

狂犬病毒属的进化率粗略地估计是3.1 x 10^-4 ~5.5 x 10^-4 dS（同义替代）/位点/年。由此可推算出当前世界上广泛分布的狂犬病毒变种的分化发生在285至504年之前。与dN（非同义替代）相比，dS通常是中性的而且对进化时间更敏感。然而，如果进化间期很长，则dS更快达到饱和。因此，为了评估较早的分化，采用 dN进行计算。由dS推算出dN的平均值为1.85 x 10^-5 /位点/年，这个变异率较HIV或人甲型流感病毒低，但与估计的单负链RNA病毒目的另一个成员Ebora病毒G基因的变异率相似。假定存在生物钟，采用PHYLIP系统发生推导软件包可以构建一个系统进化树（采用非同义校正距离），由此可以推算出，狂犬病毒从翼手目到食肉目动物的宿主转换发生在888至1459年之前。

犬狂犬病毒都来源于蝙蝠狂犬病毒。狂犬病毒在蝙蝠(翼手目)中的进化远远早于食肉目动物中狂犬病毒的出现，后者很可能是源于从蝙蝠中溢出(spillover)的病毒。狂犬病毒从翼手目到食肉目动物的宿主转换发生在888至1459年之前。换句话说，现存的犬狂犬病毒与蝙蝠狂犬病毒在大约1千多年前有共同的祖先。

如果考虑所有基因型的狂犬病毒，它们最近的共同祖先出现在7080至11631年之前，而且首先以食虫蝙蝠作为传播媒介。

目前全球所有发达国家和部分发展中国家已经基本消除了家养动物和人中的狂犬病。全球有望在2030年消除狂犬病，中国有望在2025年消除狂犬病。狂犬病毒本身正处在被自然选择淘汰的过程中，这是在全球彻底消除狂犬病的一个非常重要的有利因素。

参考文献：

唐青 严家新：第六章 狂犬病病毒的分子流行病学和系统进化史，俞永新主编：《狂犬病和狂犬病疫苗》（第二版）中国医药科技出版社，2009年。

相关博文：

犬狂犬病毒的起源和家谱(分子钟证据)　(2012-6-18)

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中国狂犬病年度死亡率巨大波动的原因和启示（2014-1-7）

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