中国科学院深圳先进技术研究院（先进院）医药所计算机辅助药物设计中心袁曙光课题组带领团队与上海科技大学合作，通过计算药学与生物化学相结合的方法，发现G蛋白偶联受体蛋白（GPCR）药物分子全新结合模式与激活机理。相关工作近期发表在化学类顶级期刊ACS Central Science (IF=12.8)上，（doi:10.1021/acscentsci.9b01247, Enhancing the Signaling of GPCRs via Orthosteric Ions）。第一单位为中科院深圳先进院，主要通讯作者为袁曙光研究员，程建军和武栋博士为共同通讯作者。第一作者为陈显翀博士，徐越溟与谭亮为共同一作。

近年来，人们通过结构生物学、生物化学等手段发现金属离子，尤其是钠离子可以与GPCR第二跨膜螺旋上的一个保守的天门冬氨酸Asp（D2.50）结合，使得各个跨膜螺旋通过别构位点的(allosteric) 钠离子紧密结合，进而促使GPCR稳定在非激活状态。

团队通过计算机模拟了D2受体与其激动剂MLS1547在细胞膜生理环境下的状态。计算机模拟结果显示，在正构位点(orthosteric site)区域，一个新的钠离子可以同时与D2受体上的组氨酸H393以及激动剂MLS1547芳环上的一个去质子化的酚羟基氧原子和一个叔氮原子形成配位键。此外，还有2个水分子也参与了与钠离子的配位过程。本工作首次发现了金属离子可以在GPCR的正构位点与GPCR形成配位作用，揭示了GPCR激动剂的全新分子机理。本研究还发现，该类相互作用模式可以存在于其他大部分GPCR当中。本工作的发现为GPCR的药物设计以及药物分子活性优化提供了广阔的空间和全新的策略。 

本文被ACS Central Science 主编邀请提交liveSlide特别宣传，工作的全文链接为：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscentsci.9b01247