所谓“寻找下一个新药研发热点”，其实就是投资人眼里的“寻找下一个新药投资热点”。

过去几年，国家发布的一系列有利于新药研发的政策，让有志于做新药的创业者兴奋不已。可是，由于国内企业在靶点选择上的相对集中，最后变成了企业间的比拼融资、拼速度和拼临床方案。而刚刚结束的“4+7带量采购”中标结果，更是让众多走在“创新药”路上的企业倍感压力，Me too /Me better策略似乎走到了尽头。也就是短短的3年时间，中国的新药创业者们就完成了从仿制到me too /me better，再到靶点创新的心路历程转变。“靶点创新”才真正是国际上新药研发的共识，相信也是今后国内创新药物研发的真正方向，虽然来得有点儿快。

靶点创新的难度显而易见，需要大量的基础科研支撑。即使在国外，对于一个全新靶点，企业也需要大量的投入去评估科研机构的发现。比如，Amgen的100多名科学家组成的团队，曾试图重现由知名实验室在顶级期刊上发表的53篇癌症研究重磅文章里的研究结果，结果发现只有6篇可以重复出来。靶点验证（Target validation）成了跨国药企既头疼又绕不过去的难题。国内大多数企业没有能力、资金或技术去做大量的靶点验证, 再加上投资机构的退出压力，最后的结果就只能是做me too或fast follower，这就失去了做新靶点的机会。 

做新药，跟互联网创业不一样，没有那么多模式创新，要想成功只能靠产品创新。对于投资机构来讲，相信每个投资人都想投出“好靶点、全球新”来。但实际上国内大部分投资机构是没有办法做出科学判断的，所以就会陷于不想错失全球新又怕投资失败的双重纠结中，造成对一些项目扎堆儿投资另一些项目又无人问津。而创业公司也是一样，手上就那么点儿钱，靶点的选择是公司的生死选择。创业团队基本上会选择先找“安全靶点”活下来，等有机会再冲冲新靶点。其实所谓安全靶点也不过是热门靶点，是不是真正“安全”，还要看有没有第一家产品被FDA批准上市。

我国过去几年创新药公司看起来像雨后春笋一样不断涌现，一直到今年由于资本变冷，才影响到了新公司的创建。其实，国内的新药研发创业公司总体数量上并不多， Boston一个地区的创新药企业就远超过我们整个国家。如果是靶点创新，我们也许连Boston的零头都不够。在原创药物研发领域，美国依然远远走在了我们的前面。对于投资公司，我们也看到头部投资机构，更乐于投资海外初创企业。

既然我们已经被逼到了必须做“靶点创新”的墙角，在国内目前的环境下，我们应该怎么做呢？无论是在资本、科研环境、技术人员等各方面，单个企业尤其是初创企业很难支撑。只有在有效控制成本的前提下，通过有效的技术组合、企业间的广泛合作，尤其是临床前研发企业和临床开发企业的合作，进行规模化的靶点验证，才能实现全球新药物研发的快速推进。

对于全新靶点，一个新药候选分子即使获得临床批件，最终能够被FDA批准上市的机会也不到10%。临床失败的原因其实更多出在临床前阶段。转化医学是不是做的好，决定了临床上的成功率。通过基因编辑的方式进行了靶点验证, 候选分子在最合适的动物疾病模型上表现优异，这样的分子在临床上才能有更好的药效，更高的成功率。

一般情况下，步骤越多越难实现规模化流程化，生物医学研究尤其不容易规模化自动化。临床前的漫长研发，实际上大部分过程都是作坊式研发，导致数据碎片化和不扎实。企业如果想做一个靶点创新药，我以抗体药物研发为例概述一下其流程：1）通过小鼠基因打靶进行靶点验证；2）制备“抗鼠靶点抗体（surrogate antibody）进行体内药效评价；3）制备靶点人源化小鼠并开发疾病模型；4）制备“抗人靶点抗体”，并利用靶点人源化小鼠疾病模型进行体内药效评价；5）对有效抗体序列进行人源化改造，并再次进行体内药效评价；6）筛选安全有效的抗体进入蛋白生产和CMC阶段，在完成安评之后进行IND申报。如果是通过各种展示技术（phage/yeast display）做出的抗体，还要对抗体进行组织交叉反应、稳定性、糖基化、多聚体、表达水平等研究。每个阶段都需要经验丰富的专家，而由于每家企业的专家并不多，精力有限，所以任何一个分子完成临床前试验都是一个漫长的过程。

要想实现抗体药物研发的规模化，就要在技术和平台建设上下功夫，大幅度减少人力投入，尤其需要大量节约专家型人才的精力。比如，直接在全人抗体RenMab小鼠上开发出既识别人又识别鼠靶点的抗体，不需要再对抗体序列进行人源化改造，也不再需要制备靶点人源化小鼠，就可以直接利用小鼠自发疾病（肿瘤等）进行转化医学研究（药效和安全性评价）。因为抗体是通过免疫小鼠获得的，基本不需要对抗体的组织交叉反应、稳定性、糖基化、多聚体和表达水平进行过多改进或干预，从而大量地减少人力物力时间，使临床前新药研发可能实现规模化流程化。只有经过了考验的抗体，才能进入临床申报。这样开发出来的抗体新药分子，相信在临床上的成功率将大大提高，同时实现真正的全球创新药研发。

综合各种数据库，已知的潜在抗体药物靶点不超过2000个，其中不到400个处于临床阶段，其它靶点分别处于临床前甚至更早期。通过这种规模化流程化的筛选，完成靶点验证、抗体制备和临床前药效评价，就有可能找到全新靶点药物，说不定可以创造下一个投资热点。

我国过去几年的政策变化以及“4+7带量采购”，不仅是对创新药研发企业战略思考的考验，也是对投资机构的考验。成功的全球创新会为投资机构带来丰厚的回报，但高回报也意味着高风险，对投资机构判断项目的能力也提出了更高的要求。