生命科学和生物技术创新态势分析2019

贾晓峰

（本文节选自《国际科学技术发展报告2019》，本篇作者 贾晓峰。版权所有，引用请注明出处）

生命科学与生物技术是当前最活跃的前沿科技领域。基于生命科学与生物技术的生物经济是继农业经济、工业经济之后的新一代经济模式，是有望推动、实现可持续发展的重要产业路径。自上世纪末，世界主要国家和经济体高度关注生命科学和生物技术的发展，相继通过战略规划、科技计划加强对相关领域的布局和资源配置，大力推进科技研发和产业经济的发展，使之逐渐成为各国科技、产业竞争的焦点领域。2018年，世界主要国家从战略布局、经费投入、科技监管等多方面持续支持和规范该领域发展；全球生命科学与生物技术研发持续高度活跃，学科间、领域间交叉融合态势进一步突显，部分领域取得突破性成果。

一、主要国家战略布局持续加强，经费投入稳中有升

2018年，世界主要国家/经济体持续加强对生命科学和生物技术重点领域的战略布局，在资金配置方面保持稳中有升的态势。

（一）美国

美国持续加强健康领域经费投入，重点推进基因编辑、微生态、生物能源等领域研发布局。自2015年，美国连续4年增加对国立卫生研究院（NIH）的资助经费；2018年NIH的经费达到370亿美元，为历史新高（比2017年增加30亿美元）；2019年NIH经费将持续升高至391亿美元（增加20亿美元）。2018年1月，NIH发布《体细胞基因组编辑》，促进基因编辑技术应用于人类疾病治疗，提出将在未来6年内投入1.9亿美元优化基因编辑技术，推动临床进程。5月，美国国家科学基金会等23个美国政府机构发布成立《微生物组研究跨机构战略计划》（Interagency Strategic Plan for Microbiome Research），以促进微生物组学跨学科、跨领域和跨部门合作研究；同月，能源部（DOE）宣布投入0.78亿美元支持早期生物质能源研究和开发，主要包括生物能源工程、藻类系统碳有效利用、先进生物燃料和生物发电工艺开发、可负担和可持续的能源作物4大主题。在生物农业方面，2017年8月国家科学院发布的《2030年推进粮食和农业研究的科学突破》提出将基因编辑、农业微生物等生物技术用于应对未来粮食和农业挑战。

（二）欧盟

2018年4月，欧盟发布“欧洲跨境基因组数据库合作宣言”，推动欧盟在2022年前获得100万个基因组数据，以改善对疾病特别是对罕见疾病、癌症和脑疾病等的理解和预防，推动欧盟精准医疗进程。10月，欧盟发布新版生物经济战略《欧洲可持续发展生物经济：加强经济、社会和环境之间的联系》，新的生物经济发展战略是2012年生物经济战略的更新升级，旨在发展为欧洲社会、环境和经济服务的可持续和循环型生物经济，设定强化生物产业支持、加快生物经济部署、保护生态系统三项关键目标，并预计在2019年重点部署14项落实措施。

（三）日本

重视推进脑科学、生物技术、智能医疗等领域布局。日本2018年启动“战略性国际脑科学研究推进计划”，通过与既有脑科学计划紧密结合、强化国际合作，重点研究脑功能图像、人类与非人类灵长类比较研究、脑功能机制研究和脑型算法等领域，年度投入17亿日元。6月，日本政府推出了“综合创新战略2018”，将生物技术、健康医疗等纳入需重点加强的主要领域，并提出2019年后将生物产业基础技术、医疗创新技术等纳入PRISM（官民研究开发投资扩大开放项目）予以布局。7月，日本综合科学技术创新会议（CSTI）发布第2期战略性创新推进计划（SIP），推进跨领域创新技术研发，并计划2018年度安排325亿日元资助12个为期5年的研发项目，其中包括人工智能医院的先进诊疗系统，重点研发医疗信息数据库、智能医疗信息系统、人工智能诊断/监测和治疗等技术。

（四）英国

 2018年，英国政府重点落实2017年发布的《生命科学产业战略》，积极为生物医药产业发展营造环境，促进产业发展战略的落地实施，与产业界合作支持生命科学等重点领域，并通过成立生命科学理事会，协调与监督政府与产业界协议落实。2018年，生命科学理事会与产业界达成了2份合作协议，仿效美国DARPA机制设立英国的健康先进研究计划，首期从“政府产业挑战基金”投入2100万英镑布局“数据与早期诊断及精准医疗”领域，重点研发基于基因组、人工智能、大数据等技术的早期诊断与精准诊疗技术。此外，英国政府持续重点支持生物医药研发平台建设，设立欧洲最大的生物医药研究所弗朗西斯•克里克研究所，投资1460万英镑新建若干医药生产研发中心并投入3500万英镑建设医药技术中心。

（五）德国

德国政府高度重视生命科学研究。2018年9月，德国政府在发布的《高技术战略2025》中，重点部署国家10年抗癌计划、智能医学等12项行动计划和重点领域。11月，联邦内阁发布《联邦政府健康研究框架计划》，提供每年25亿欧元的资助，主要用于疾病防治技术研究、医学创新资助、健康领域人才建设等方面，以构建个性化、数字化的健康研究新框架。此外，德国研究基金会2018年宣布建立配备有下一代测序技术的西德基因中心、NGS蒂宾根能力中心、德累斯顿方案基因组中心和基因组分析能力中心等四个基因技术相关能力中心的建设（总投资1400万欧元），并与芬兰、拉脱维亚等7个欧洲国家共同筹建的欧洲化学生物开放筛选平台，构建欧洲物质库，促进天然药物研发（五年内拟投入2000万欧元）。

（六）俄罗斯

 2018年2月，俄罗斯政府发布《2018-2020年生物技术和基因工程发展措施计划》，旨在通过推动生物技术的应用实现工业现代化，推动生物技术产品开发和出口，并确定生物医药、生物农业、生物工业、生物能源、生物林业、生态生物技术和基因工程等9个重点技术领域。5月，普京总统发布“五月法令”，将卫生保健列入国家工程（纲要），要求在2024年前建成国家医学研究中心网络，推广创新型医疗技术，制定并实施防治癌症、心血管疾病计划以及儿童健康发展计划。11月，普京总统签署法令责成政府制定《2019-2027年遗传技术发展联邦科技计划》，该计划旨在减少俄罗斯科技对外国遗传和生物数据库以及外国专业软件和仪器设备的严重依赖性，建立俄罗斯自己的生物信息和遗传数据库，自主研发基本试剂、软件产品及设备原型。俄科学和高教部建议为此拨款2205亿卢布。

（七）其他国家

瑞典政府致力重视加强生命科学的政策协调和规划设计，2018年2 月瑞典成立跨部委生命科学办公室，用于协调政策、优先重点领域发展，编制国家生命科学战略，明确路线图，并做了若干方面的部署，一是提升创新技术在医药卫生服务中的应用，二是整合各方资源开展更多临床试验，三是加强生命科学数据资源共享与利用，四是建设国际化测试平台，五是将数字技术和人工智能用于生命科学研究和医疗服务，六是通过多学科和多资源融合提高新药成本效率。

以色列重点布局数字健康。2018年，以色列国会通过总投入超过10亿谢克尔的《以色列数字健康计划》，旨在支持以健康领域的企业、研究机构继续开展医疗健康与数字技术研究，随后创新署、卫生部、司法部通过3000万谢克尔的数字健康试点计划 ，鼓励以色列企业、科研机构开展更多的创新技术研究和推广。

  2018年，瑞士持续推进国家科研计划，其中临终医疗研究、抗生素药物耐药性、新型健康护理技术等11个科研计划在执行推进中。在基础平台建设方面，瑞士通过“国家研究能力中心”建设打造国家队的研发平台，当前正在建设的21个“国家研究能力中心”中涵盖分子生物化学、大脑及神经机理、肾脏内过程研究等生命科学重点领域。

二、生命科学与生物技术重点领域出现新突破

近年来，生命科学与生物技术重大研发成果不断涌现，加速推动新一轮科技革命和产业变革。2009-2018年间，全球生命科学与生物技术领域发表论文数量占自然科学论文总数的约40%（不同统计来源数据有差别），在所有领域中稳居第一。当前，生命科学与生物技术发展呈多学科、多领域融合成发展态势，诸多领域出现新的突破。

（一）人工智能+生物技术呈融合发展突破

人工智能技术成为生命科学与生物技术发展的重要助力点，2018年人工智能与生物技术呈融合发展新突破。

智能诊断技术。AI与传统诊断技术融合形成的智能诊断技术大幅提升诊断效率和精准度，并推动新诊断方法的建立。2018年DeepMind与伦敦Moorfields眼科医院研发AI眼部诊断工具，可用于快速诊断青光眼、糖尿病视网膜病变和老年性黄斑退化等50余种眼科疾病，准确率高达94%。加拿大等多国学者开发的“AI+生物标志物技术”成功用于预测、诊断急性骨髓性白血病，相比较传统的病理学诊断方法具有无创等优点。此外，多款智能诊断产品上市，如首款糖尿病视网膜病变的智能检测设备IDx-DR以及实现智能分诊的“AI+CT”组合产品。

AI+结构生物学。AI技术大幅提升了蛋白结构的解析效率。2018年，DeepMind公司研发推出“AlphaFold系统”，用于预测并生成蛋白质的3D结构，并在国际蛋白质结构预测竞赛（CASP）上击败了人类参会选手；AlphaFold在98名参赛者中名列榜首，预测了43种蛋白质中的25种最准确结构，而同一类别的第二名参赛队伍只预测出了43种中的3种。

AI+新药研发。AI技术大幅提升了晶体结构解析和药物合成路径选择的效率。瑞士洛桑联邦理工学院建立的Shift ML的机器学习程序，用来预测分子中的原子在磁场中的移动状况，计算速度比传统方法快近万倍。上海大学应用深层神经网络及人工智能算法规划新的化学合成路线，新算法比传统计算机辅助合成路线设计快了近30倍。

AI助力基因编辑精度的提升。新一代基因编辑技术CRISPR虽然具有廉价、高效等优点的同时，但其基因编辑精度相对较低。美国麻省理工和哈佛大学的研究者开发出了新型计算模型，可以通过机器学习来提升CRISPR-Cas9的效果，对致病基因变异实现精准且可预测的编辑。

（二）基因编辑技术快速发展

基因编辑技术是当前最为活跃的生物技术领域之一。2018年基因编辑技术的主要进展主要表现在两方面，一是基因治疗以更快的速度进入临床试验；二是基因编辑技术产权竞争日益激烈。

1.基因编辑快速推向临床试验

基因治疗监管进一步规范化，程序上进一步简化。近年来，NIH和FDA对治疗疾病基因疗法监管政策呈简化趋势，以适应新兴生物技术医疗产品上市管理的新需求。2018年，FDA发布基因疗法6大新指南，宣布大力推进基因疗法研发，为基因疗法的开发、审查和批准推出一个补充框架，其中3份是针对血友病，罕见疾病和视网膜疾病的基因治疗产品开发指南，此外还对三个现有指南进行了全面更新，解决了与基因治疗相关的制造问题。12月，美国FDA解除对基因编辑技术RISPR/Cas9的人体临床试验的禁令，美国Editas Medicine和瑞士Crispr Therapeutic公司获批在美国开展了CRISPR-Cas9技术用于体细胞的首次临床试验。Editas推动实施了CRISPR-Cas9技术药物DIT-101的体内试验用于治疗Leber先天性黑朦，Crispr Therapeutics推动了严重镰状细胞疾病基因编辑药物CTX001的首次人体临床试验。

2.基因编辑技术产权竞争日益激烈

由于基因编辑技术产业化进度不断加速，围绕巨大潜在市场，知识产权的竞争也日趋激烈。专利分析显示，2008年至2018年期间，基因编辑全球PCT和三方专利申请量为2162件，其中美国遥遥领先，占69.73%（1508件），远高于排名第二位日本的4.44%（96件），我国仅占2.68%（58件，排名第五），我国在基因编辑技术产权布局方面相对薄弱。我国是基因编辑技术竞争最激烈的市场国，我国基因编辑技术专利受理数量（专利权国）最多（Innojoy专利数据库），共受理专利申请1505件（占比36.59%）。

2018年，Broad研究所和加州大学围绕CRISPR核心专利的归属的竞争仍在继续。9月，美国联邦巡回上诉法院将CRISPR基因组编辑专利（核心专利US869735）授予了Broad研究所。Broad研究所赢得了在美国的专利纠纷，但是关于CRISPR的知识产权之争仍在欧洲继续。2月，欧洲专利局（EPO）撤回了Broad研究所CRISPR/Cas9核心专利（EP2771468），维持了加州大学的CRISPR核心专利。加州大学在欧洲暂时领先，此外加州大学在英国和中国也已获得CRISPR技术专利授权。

（三）RNA干扰技术获突破性进展

 鉴于绝大多数药物是通过影响蛋白的功能发挥药效，而RNAi药物则通过令相关基因沉默直接抑制功能异常蛋白的生成，其机制上具有里程碑式的作用，被誉为“2020年后的单抗”。RNA干扰（RNAi）技术的研究曾于2006年获得了诺贝尔奖，但直到2016年以来才有突破性进展。首款siRNA（小干扰RNA）药物Onpattro于2018年8月获批上市，用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性引起的神经损伤。siRNA药物的获批标志着RNAi疗法的技术平台走向成熟，该项技术突破位列“Science年度十大科学突破”等各大年度科技进展榜单。

（四）微生态将成为疾病防治新路径

  人体微生态研究持续推进，2018年该领域的主要突破主要表现在三方面，一是“脑肠通路”科学证据的发现；二是微生态药物研发上市进度加速；三是微生态与肿瘤免疫治疗结合已从理论探索向治疗实践推进。

  Nature多篇论文指出肠道与中枢神经系统之间可能存在着更加直接的迷走神经连接，肠道菌群或可迁移至中枢神经系统。微生态药物研发上市进度加速。一款通过调节肠道菌群达到缓解治疗阿尔茨海默病的新药甘露寡糖二酸由绿谷制药递交上市申请，Finch Therapeutics公司用于治疗复发性艰难梭菌感染（常规抗生素无效）的在研口服全谱微生物产品CP101获得了FDA颁发的突破性疗法认定。微生态与免疫治疗方面，Science论文指出人体微生态与肿瘤免疫治疗结合或可用于治疗实践，同时表明患者体内微生物组成的差异是导致PD-1/PD-L1抗体疗效不同的原因之一；Nature论文鉴定出能够协同增强免疫检查点抑制剂作用的“细菌组合”，发现存在于肠道中的部分菌群可以增强对抗感染和癌症的免疫反应；BMS公司于12月份开启了PD-1抗体（Opdivo）与微生物组候选药物VE800（Vedanta公司）联合使用治疗晚期或者转移癌症的临床试验。

（五）肿瘤精准诊疗研发高度活跃

肿瘤诊疗是生命科学研究和产业界最为活跃的领域。2018年诺贝尔生理或医学奖授予了肿瘤免疫领域，化学奖则授予了酶的定向进化以及用于多肽和抗体开发的噬菌体展示技术，诺贝尔奖将肿瘤免疫治疗推向热潮。当前肿瘤诊疗研发重点聚焦精准诊断和治疗技术。

精准诊断方面，GRAIL公司研发出可用于多种类型肿瘤高特异性诊断的cfDNA（无细胞DNA）血液检测技术。精准治疗方面，基因型抗肿瘤药、细胞治疗、免疫治疗等技术在快速发展。2018年首个突变基因型抗肿瘤药TRK抑制剂Vitrakvi（larotrectinib）获批上市，用于治疗NTRK基因融合突变实体瘤；细胞治疗方面，通用型CAR-T技术、CAR-T实体瘤治疗以及副作用控制等方面研究持续推进；免疫治疗方面，免疫治疗药物适应症拓展、“免疫+化疗”和联合免疫治疗等治疗方案的研究持续推进。

三、生物技术产业快速增长

 基因编辑、合成生物学、人工智能等技术的快速发展，进一步增强了生命科学、生物技术在医药、工业和农业等领域的应用深度与广度，大幅推进了产业与经济的发展。

（一）生物医药产值及占比持续高增长

2018年全球生物制药创新高度活跃，美国FDA批准了59个新药，包括42个新分子实体和17个新生物制品，批准数量和通过率皆创近20年新高。《2018年全球生命科学展望》（Deloitte发布）报告指出全球处方药销售预计将以6.5%复合年均增长率快速增长，到2022年达到10600亿美元，其中生物制剂在全球医药市场占比将超过1/4；中国生物仿制药在研数量成为第一，并有潜力成为生物仿制药的前沿市场。

  生命科学与生物技术领域创新高度活跃，小微初创公司更加聚集前沿技术，且具备比大公司更强的特定领域的研发竞争实力。此外，信息技术等非生物医药行业高技术公司也纷纷跨界进入生物医药产业领域，统计显示最大的10家高科技公司中已经有6家进入生命科学领域，聚焦诊断和治疗技术开发，2018年FDA批准Apple Watch升级为OTC心电图检测产品，具有标志性意义。

（二）基因技术推动生物农业持续发展

 在生物农业领域，转基因作物整体发展态势良好，转基因监管政策也持续得以规范。生物农业技术可有效降低化学农药过量使用问题，以CRISPR为代表的基因编辑技术蓬勃发展，也在农业领域中得以快速应用，增强农作物抗性的同时，大幅降低了育种时间。2018年，国际农业生物技术应用服务组织（ISAAA）发布《2017年全球生物技术/转基因作物商业化发展态势》报告显示，转基因作物种植面积持续升高，2017年24个国家种植了1.898亿公顷转基因作物，比2016年的1.851亿公顷增加了470万公顷；43个国家/地区进口转基因作物用于粮食、饲料和加工，全球转基因作物种植面积进一步扩大；转基因新产品作物持续增加，2017年全球范围内共有102种关于转基因作物的批准申请，涉及65个品种，有6个新的转基因作物品种获得批准。

（三）生物能源将成为最大的可再生能源增量来源

全球生物能源总量持续增加。2018年，国际能源署（IEA）发布《2018年可再生能源市场分析与预测报告》显示可再生能源将在未来五年继续扩张，占全球能源消费增长的40%，预计到2023年可再生能源将占世界总发电量的近三分之一；生物能源将是最大的可再生能源来源，其具有广泛应用于供热和交通领域等潜在优势，预计生物能源在2060年将占最终能源需求的近17%，将有助于累计减少20%的碳排放。据国际可再生能源机构（IRENA）2018年发布的新数据显示，2017年全球可再生能源发电容量增加167GW，达到2179GW，其中全球生物能源容量增长了5GW，达到109GW（约5%），亚洲继续占生物能源容量增长的大部分，南美的生物能源容量增加了500MW，美国的生物能源总容量从2016年的12.98GW增加到13.15GW。

（四）全球生命科学和生物技术资本市场高度活跃

2018年，Ernst & Young发布的《收购与并购强度报告：生命科学交易与数据》（《M&A Firepower Report: Life Sciences Deals and Data》研究报告指出，2017年全球生命科学领域的投融资创历史新高，生命科学领域迎来并购高峰，其中医疗技术总并购价值超过2000亿美元。风险投资方面，Pitch Book（2018年报告）显示2017年全球生物技术行业达到100亿美元，但主要分布在美国和欧洲。融资方面，Bio-World的数据显示，2018年全球生物医药公司融资额为671亿美元，仅略低于2015年的684亿美元，处于近10年的高位；在过去的五年里，全球生物制药业融资金额高达2620亿美元；2018年，全球生物医药技术公司IPO数量高达80家企业，总排名仅次于2014年的84家和2000年的83家。

四、生物安全和伦理风险引发关注

生命科学与生物技术快速发展所伴行出现的一系列安全风险和伦理风险呈指数级增长，引起国际社会的强烈关注。当前，国际生物安全威胁呈现新的特征，传统生物安全问题与大量新兴生物安全问题交织，新的生物威胁具有隐蔽性强、特异性强、传播迅速、危害大、成本低等诸多特点。伦理方面，技术的发展与应用对于社会现有伦理体系和道德标准有潜在巨大的冲击作用，如干细胞与克隆人技术侵犯伦理的不伤害和尊重等准则，对生殖细胞和胚胎的基因编辑技术带来诸如生命伦理、代际伦理等问题。国际组织和各国政府高度关注和实时跟进生物技术发展所可能产生的一系列风险问题，通过不断优化风险治理体系，协同国际和国内行业协会，从法律、行政监管和行业等方面防控风险危害，保障科技创新持续发展。

（一）美国制定生物安全国家战略

自上世纪70年代起，美国高度重视生物安全，并逐渐构建包括战略法规体系和组织机构体系在内的较为完备的安全防护体系，并长期投入大量经费，用于基础设施建设和防御技术和产品研发。2018年9月，特朗普政府发布《国家生物安全防御战略》，该战略是美国有史以来最完整全面地应对生物威胁的行动纲领，旨在通过多部门协作和跨学科方法，完善生物防御体系，加强生物事件风险管理，有效应对生物威胁。该战略认为生物威胁是美国面临的最为严重的威胁，强调必须依靠生命科学和生物技术体系，从源头上检测和遏制生物威胁，支持生物医学创新，改善应急响应，最大限度地降低生物风险。该战略要求设立生物防御指导委员会，建立专门机制来协调和评估战略实施的效果，并强调生物安全战略与其他国家安全战略的整体性、系统性和协同性。

（二）基因编辑逐渐纳入治理框架

基因编辑技术的高度活跃引发全球高度关注，并被逐渐纳入治理框架。2018年7月，欧盟法院裁决基因编辑获得的生物品种作为转基因生物纳入欧盟转基因监管框架。11月，中国科学家贺建奎的人胚胎基因编辑事件引发全球争议。12月，美国乔治梅森大学，斯坦福大学和新美国组织发布了《编辑生物安全：基因编辑治理的需求和战略》报告，系统地分类、分析了基因编辑治理领域的重大问题，通过提出并比较四类6种不同的安全情景，为决策者提供了具体和可操作的政策选择。英国政府为更好实现对基因编辑等新兴、未来技术的监管，成立跨部门未来监管工作组，并提出未来监管的政策建议，主要包括，①政府应该赋予“更好监管委员会”[u6] 技术扫描功能；②监管应当考虑指南、行为准则、标准等的作用，让它们与正式的法律法规共同发挥作用；③应使监管体系更容易被公众了解，为创新者和投资者提供更好的服务；④需采用研究和学习型监管体系，提高监管的科学性和实践性。