备注：裂谷热是一种重要的人畜共患病，对人和动物健康危害巨大，目前主要在非洲和阿拉伯半岛地区流行。随着我国改革开放的深入，“一带一路”国际合作的推进，与疫区国家间的经济贸易和人员交往越来越频繁，RVFV传入我国的风险在加大，需要给予特别关注。

  本文对FVFV的生物学特性、致病机理、诊断技术和分子流行病学进行综述，提出预防和控制建议措施，仅供感兴趣者参考，也是一家之言，错谬之处敬请斧正。

  全文计划分四次推出。

裂谷热病毒：一群来自现代智人故乡的幽灵（一）

祁贤

摘要：裂谷热（Rift Valley Fever，RVF）是由裂谷热病毒（Rift Valley Fever Virus，RVFV）引起的一种蚊媒传播的人兽共患病，主要危害反刍类家畜，造成新生幼畜的高死亡率和孕畜的“流产风暴”，对动物健康危害巨大。人感染大多数表现为自限性流感样症状，但部分病例会发展为严重疾病。RVFV主要由蚊子传播，分为低水平的地方流行性和流行性两种传播循环模式。早在1915年，肯尼亚就报道了在家畜中与RVF症状相似的疾病暴发。1931年，在肯尼亚的大裂谷地区首次分离到病毒。目前RVF主要在非洲和阿拉伯半岛地区流行，30多个国家报道病毒存在的证据，其中14个国家有过暴发流行。欧洲、亚洲、澳洲以及美洲，均具备RVFV传播所需要的气候、地理、媒介以及易感动物等条件，随着全球气候改变、经济全球化和更加频繁的国际交往，RVFV在全球进一步传播的威胁加大。2016年7月，中国确诊一例源于非洲的输入性裂谷热病例。随着我国改革开放的深入，与疫区国家间的经济贸易和人员交往越来越频繁，RVFV传人我国的风险在加大，需要在 “一体化健康（One Health）”理念和行动框架下，加强防范，做好技术储备和应对策略。

裂谷热病毒（Rift Valley Fever Virus，RVFV）是一种重要的虫媒病毒，宿主范围广泛，可以感染人、家畜和野生哺乳动物，引起人和动物发病。该病毒最初于上世纪30年代在肯尼亚暴发疾病的绵羊体内分离到，之后逐渐传播到非洲的大部分地区，2000年病毒跨越红海在亚洲的阿拉伯半岛引起暴发流行。2016年7月，中国确诊一例源于非洲的输入性裂谷热病例。随着我国改革开放的深入，与疫区国家间的经济贸易和人员交往越来越频繁，RVFV传人我国的风险在加大，需要在 “一体化健康（One Health）”理念和行动框架下，加强防范，做好技术储备和应对策略。

一、病原生物学特性

根据2019年国际病毒分类委员会（ICTV）最新报告，RVFV分类上属于核糖病毒界（Riboviria）负RNA病毒门（Negarnaviricota）复杂病毒亚门（Polyploviricotina）艾略特病毒纲（Ellioviricetes）布尼亚病毒目（Bunyavirales）白蛉纤细病毒科（Phenuiviridae）白蛉病毒属（Phlebovirus）。本属病毒地理分布广泛，目前发现的病毒有70多种，包括医学意义重要的发热伴血小板减少综合征病毒（SFTSV）和沙岭热病毒（SFV）。本属大多数病毒是由沙蛉传播，但有些病毒的传播媒介是蜱、蚊或蜢等。

图1. 基于RNA依赖性 RNA聚合酶的RNA病毒分子进化分类（JH,Kuhn等，Nature,2019）

RVFV是有囊膜的RNA病毒，病毒粒子直径约90～110nm，囊膜由脂质双层构成，表面由糖蛋白由Gn和Gc构成的异源二聚体组成，形成约122个壳粒组成的规则二十面体网格状结构（T=12，P=3）。

（一）基因组特点和病毒编码蛋白

表1  裂谷热病毒编码蛋白及其功能

RVFV的基因组由2个单股负链RNA节段（L和M）和1个单股双义RNA节段（S）组成。每个RNA节段具有相同的3’和5’末端互补序列（3′-UGUGUUUC-，5′-ACACAAG-）。3个节段通过3′和5′末端互补形成锅柄状结构，形成非共价的闭合环状RNAs。基因组vRNA与核蛋白（N）结合形成独立的L、M和S核糖核蛋白复合体（Ribonucleoproteins, RNP），RNP上面附有许多RNA依赖的RNA聚合酶（RdPp）。

目前发现病毒RNA至少编码7种蛋白，包括RdPp （称为L蛋白）、核蛋白、糖蛋白 （Gn和Gc）和3中非结构蛋白（NSs、NSm1和NSm2）（图1）。这些蛋白在病毒生命周期（吸附、复制、转录、装配、出芽等）、致病力和宿主免疫应答等方面发挥重要作用。

L节段长6404bp，编码病毒最大的蛋白-L蛋白，。L蛋白的主要功能是发挥RNA聚会酶功能，在病毒复制和转录过程中起重要作用。

M节段长3885bp，只有1个开放阅读框架（ORF）,mRNA的5′端有多个起始密码子AUG，病毒可以选择性地在这些AUG上启动翻译；翻译产生的多肽前体在不同位点剪切，形成4个蛋白(Gn，Gc，NSm1和NSm2)，其中Gn（多肽前体N末端编码）和Gc（多肽前体C末端编码）是糖蛋白，NSm1和NSm2是非结构蛋白。在病毒的生命周期中，糖蛋白Gn和Gc在病毒吸附、进入、装配和出芽等过程中发挥重要作用，此外，糖蛋白可以诱导机体产生中和性保护抗体，是机体发挥体液免疫功能的主要靶蛋白。非结构NSm1和NSm2的功能不完全清楚，反向遗传学研究表明，NSm在病毒感染复制过程中是非必需的，缺失也不影响病毒对试验大鼠的致病性。突变病毒研究表明，NSm蛋白对病毒诱导的细胞凋亡有抑制作用。

S节段长1690bp，通过双义翻译机制编码2种蛋白，即以vRNA为模版的N蛋白和以cRNA为模版的NS蛋白。N蛋白是病毒粒子和感染细胞中含量最丰富的病毒蛋白，在病毒的复制转录过程中起重要作用。N蛋白与L、M和S vRNA相互作用，形成RNPs,可以保护基因组vRNA免于降解。N蛋白能够诱导体液和细胞免疫，但产生的抗体不具有中和活性。NS蛋白是非结构蛋白，也是病毒复制非必需蛋白。NS蛋白是病毒重要的毒力因子，功能主要包括：通过多种途径，在转录和翻译水平上干扰宿主干扰素的产生，抑制宿主细胞的天然抗病毒活性；NS蛋白在细胞核内形成纤维化结构，通过与宿主染色体DNA相互作用，使染色体的凝聚和解离产生缺陷，这可能是致感染动物发生流产和畸胎的一个重要原因。

图2  RVFV基因组结构模式及编码蛋白. A,RVFV基因组和编码蛋白；B，病毒粒子电镜观察；C，病毒粒子模式图（据Wright D等略加修改）

（二）病毒分子进化机制 

 目前发现RVFV只有1个血清型。RVFV基因组是负链RNA，RNA聚合酶缺乏校对功能，病毒复制过程中点突变频率较高。病毒序列分析表明，与其他布尼亚病毒目成员（如汉坦病毒）相比，RVFV基因组序列较为保守，点突变分布随机，没有明显的核苷酸高变区。Bird等对分离自1944—2000年间33株病毒的全基因组L、M和S片段进行了分子进化研究，这些毒株涉及非洲10个国家和亚洲的沙特，结果显示毒株间的核苷酸和氨基酸差异较小（M节段分别为5%和2%，L和S节段分别为4%和1%），但系统发生分析可以鉴定出A-G共7个基因型，这些基因型与流行地区和时间有关联性。这些病毒可能来源于1880～1890年间流行的共同祖先病毒。

RVFV是分节段病毒，基因重配是病毒的另一种重要进化机制，这一现象在自然和实验条件下都可以观察到。目前已经鉴定了自然条件下发生的10多株基因重配病毒，L、M和S节段都有涉及。基因重配增加了RVFV的遗传多样性，但对病毒复制、传播、致病力以及宿主适应等的影响还不清楚。

二、致病及免疫机理

       RVFV可以感染人类、家畜（特别是反刍类绵羊、牛、山羊、骆驼等）和野生动物（非洲野牛、羚羊、角马等），特别是对家畜的危害更大。家畜感染后症状的严重程度与物种类别、年龄、毒株的遗传特性、感染剂量等有关，表现从亚临床症状到突然死亡。一般幼龄动物较为敏感，2周龄以下的羔羊潜伏期只有12～36h，死亡率高达100%。怀孕母畜感染一般会突然出现大规模的流产现象，所谓“流产风暴”，这是RVF发生流行的特征性信号。RVFV也可以感染一些实验动物（小鼠、仓鼠、大鼠、猴子等），通过感染实验动物有助于深入了解病毒的致病性，其中猕猴是理想的人类感染模型。

人感染RVF潜伏期为2～6d。大多数患者症状温和，表现为无症状或流感样症状（突然发烧、肌疼痛、关节痛、头痛、食欲减退和呕吐等）。一般持续4～7d后恢复，少数患者（1%～2%）出现严重并发症，如视网膜炎、迟发性脑炎、急性肝坏死或肝炎等。临床研究数据显示，大多数严重病例出现急性肾功能障碍和肾衰竭。有出血热症状的患者，病死率很高（约为10%～50%），死亡往往发生在出现症状3～6d后。患者若有出血性黄疸症状，10d后血液中仍可检出病毒。

FVFV侵入机体后通过淋巴导管转运到外周淋巴结，病毒在淋巴结复制后进入循环系统产生最初的病毒血症，进一步感染一些重要的靶器官，如肝脏、脾、肾以及死于脑炎的动物脑部。病毒在靶器官继续复制，进一步引起高浓度的病毒血症。严重病例会出现特征性出血和血清生化指标的改变。发生出血症状时，主要的病变是脉管炎和肝坏死。肝坏死是人类和家畜最明显的病变。肝脏正常结构大量丧失，通常会出现杆状或椭圆形的嗜酸性核内包涵体，内部含有大量的病毒NS蛋白。在感染过程中，病毒通过NS蛋白的抗干扰素作用，抑制宿主的天然抗病毒免疫应答。在获得性免疫应答中，体液免疫发挥着重要功能，感染4～8 d，机体即产生针对糖蛋白Gn/Gc的中和性抗体。N蛋白具有很强的免疫原性，但诱导产生的抗体没有中和活性，N蛋白可能也是细胞免疫的主要靶蛋白。在病毒感染过程中，也能检测到非结构蛋白NS，但含量很低，且功能不明。

图3. 裂谷热感染引起的病毒血症和抗体产生过程。A.家畜病毒血症和抗体产生过程；B.家畜发病进程；C.人类疾病进程。（据Bird BH等，JAVMA,2009）