耄耋巨笔铸华章

—— 喜读陈宜张院士新作《脑研究的前沿与展望》

| 作者：肖林 巫凌刚

2018年也就是农历戊戌年春节即将来临之际，从书斋窗户透出的灯光中，仍可看见一个清癯的身影，原来是年逾九旬的中国科学院资深院士陈宜张先生，在忙着勘校书稿。这似乎成了老院士近十多年来的作息常规，因为继 2008年出版《神经科学的历史发展和思考》（54万字，上海科学技术出版社），2011年出版《探索脑科学的英才——从灵魂到分子之路》（34万字，上海教育出版社），2014年出版《突触》（70万字，上海科学技术出版社）之后，先生以耄耋之年，始终对中国的神经科学教育和研究事业怀着不已壮心，又秉承潜心学问的世传家风，克服自己常年缠身的腰椎间盘突出等诸多病痛，全程独力执笔，披阅八载，增删四次，写就了又一部学术巨著——《脑研究的前沿与展望》。

同年 4月中旬，申城已暖阳高照，而大洋彼岸的美国贝塞斯达小镇依然春寒料峭，霜凝枝头。作为陈院士学生的笔者二人，都在这与祖国相隔上万公里的异地，相继收到先生的签名赠书。虽然早就听先生谈起过写作此书的有关情形，但是真正捧读新作，仍不由得感到内心震撼。首先在书的扉页上看见先生亲笔写的“某某指正、留念”字样以及签名和时间地点落款，还有个人印章，可以体会到先生对学界同仁乃至我等学生后辈那种郑重与恳切，令人如沐春晖。再来审视全书——16开 700页 95万字的篇幅，加上 301幅插图和 329篇引用文献，出于寿望期颐的老者之手，并且条理清晰、思想深邃，使我们不能不赞叹先生睿智的头脑，更折服于他顽强过人的毅力。单单以上图文及引用文献的数字，就刷新了先生自己以往著述的记录，也很可能创下神经科学领域个人专著的国内记录。以先生的高龄，独自躬亲，成就巨著，在笔者交往所及的范围内是仅见的。

神经科学或谓脑科学，被誉为 21世纪的时代性科学。我们每个人颅内所居的那三磅重、富含脂质的器官——大脑，主宰着我们的喜怒哀乐、忧思恐惊，可谓包藏天地、吞吐玄机。这个器官约由 1 000亿个神经元及数量与之相仿的胶质细胞构成，神经元的突起之间形成约 60万亿 ~240万亿个神经连接点，也即突触。它以仅约全身 2%的极低质量占比，消费了静息状态下成年机体高达 20%的能耗（而在儿童期，这一能耗可达 50%之巨）。仅此一点，大脑即足以作为独特的存在，区别于人体的任何其他器官。事实上，大脑结构与功能的复杂性，以及由此而来的神秘性，一直被公认为并不亚于宇宙。而且跟浩渺幽深、魅力无穷的宇宙一样，人的大脑奥秘也在持续并强烈地吸引着一代又一代科学家的研究兴趣，使他们为之痴迷。陈院士也正是脑研究的一位痴迷者。

先生的痴迷既体现于他以“糖皮质激素在神经元中的快速非基因组作用”成果为代表，长达几十年在科研第一线耕耘探索，以及近年来极具前瞻性地提出并在学界不遗余力地倡导“精确细胞生物学”概念和“单分子定位定量研究”等，还更体现在他近十几年来孜孜不倦地对脑研究领域里的文献进展加以密切关注，及时跟进和总结。先生通过持之以恒的广泛资料收集、海量的文献占有与阅读，并且在此基础上，以自己独到的科学洞察力和对知识体系的提炼总结，为中国的神经科学连续贡献了上述几部学术著作。其中，《神经科学的历史发展和思考》展示了从古埃及以来人类对脑和神智的认识，着重于欧洲文艺复兴以来对神经与脑科学探讨的兴起，并阐述了神经科学各主要领域的重大进展；《探索脑科学的英才》以历史上从事脑研究的著名科学家的科学活动为主线，着重描写他们如何以创造性的工作推动脑科学的不断发展；被誉为“神经科学百科全书”的《突触》，以神经信息传递的关键结构——突触为对象，涵盖了与此相关的神经细胞生物学和神经分子生物学的所有重大研究课题，也由此阐述了神经科学进行单分子研究的观点。《脑研究的前沿与展望》则进一步高屋建瓴，从神经科学发展与现状的全局出发，对脑研究的方法学、技术手段、历来的还原论研究课题以及拓展整体论研究的探索，还有研究的未来展望，进行了规模恢宏的论述。

众所周知，脑研究的概念内涵极广，已有的知识体系内容也极为宏福。以坎德尔（ E. Kandel）等主编的《神经科学原理》（Principles of Neuroscience）作为巅峰，神经科学方面的国际专著可谓汗牛充栋；而国内出版的这方面教材、专著或译本，近年来也不在少数。更值得注意的是，当前的脑科学研究进展可谓日新月异，新发现、新观点时常涌现，层出不穷。此种态势之下，要写就一部独具新意与特色的全局性脑科学专著，没有非凡的勇气、功力和魄力是绝难想象的，正所谓“山高水长，物象千万，非有老笔，清壮何穷”（李白《上阳台贴》）。确实，陈院士《脑研究的前沿与展望》一书，给大家真实地展示了脑科学前沿之万千气象。

什么是脑功能与脑研究？对这个看似简单的问题从来不易回答，其概念和内涵随人类科学技术的发展而不断演化。《脑研究的前沿与展望》开篇第 1章，就从历史和哲学的高度，对此进行了综合阐述，鲜明地指出调节（ modulation）与神智（ mind；也即知， recognition）是大脑的两大基本功能。虽然早在公元前 5世纪，希波克拉底就首次将人类的认知功能归于脑，但是历史上，很久以来都认为神智与脑是分开的；而“心智”论（即心主思维认知的观点）曾经普遍流行，久占上风。神智在于心还是脑？两种立场之间的激烈争辩，曾极大地推动了神经科学的发展。然而即使到了今天，站在当前的科学发展高度，关于脑的机制如何产生意识和思想，仍然不清楚；对脑是如何工作而产生神智的问题，仍未找到答案。事实上，正如作者在本章中指出的那样：脑功能最精彩但也最困扰人的问题是，它涉及真实世界的客观实在和被脑所反映神经世界的主观觉察（ awareness）之间的关系，也即现实（真实）世界与脑内（神经）世界这两个世界之间的关系。神智功能虽是脑研究的重大课题，但它涉及哲学上对客观事物的基本看法，这显然已进入哲学的领域和范畴。对于脑研究的方法学，本章详细评述了作为科学研究方法论的两大基石，即还原论和整体论，讨论了两者在推动脑科学研究中的巨大贡献以及各自的优势与不足，尤其强调了两者的结合，因为脑活动是一群细胞的活动，任何一种脑功能必须把分子水平和细胞水平的活动整合起来，成为脑内神经回路的活动，继而成为脑的整体性活动。总之，作者在第 1章中通过定义脑研究的一些基本概念，明确了脑研究的对象、方法、基本任务，以及最低限度必要的哲学界限，概览其当前发展现状与不足，向读者展开一幅引人入胜的脑研究画卷，为后续引导读者全面领略画卷中的细节进行了充分铺垫。

全书把林林总总、跨度极大的脑研究，分成 8个大模块，共以 19章的篇幅进行详细的展开分述。其中第 2、 3章围绕“神经传导和突触传递”这两个堪称现代神经科学基石的经典分子神经生物学问题，详尽介绍在该领域当前已有的深度研究，并就其中可以继续深入下去的课题方向，给出了院士自己的意见。第4—6章阐述“神经调制”这一作者认为极端重要并且目前尚有很大空白、亟待大力加强探索的课题。作者认为，就算彻底了解了神经传导和突触传递，人们还是无法完善地解释脑功能的全部，“调制”的作用对脑功能的实现不可或缺。书中用相当篇幅介绍了近年来关于神经肽之神经调制作用的最新研究结果，并指出这可能是 21世纪脑科学最有希望与活力的生长点，也是最值得继续深入探讨的课题之一。第 7、8章介绍“节律性脑电活动”的相关问题，包括脑电节律性活动的特点、脑状态与脑电活动表现的相关、脑电活动与神智的相关，以及神经系统的噪声与脑功能状态的关系等。接下来，作者在第 9章讨论了一个物理学与神经生物学边缘交叉的新型课题，即“力学神经生物学”。这是一个独特而极具启发性的课题领域，在神经科学的主流学术界尚不太见其身影，却被作者敏锐地洞察并寄予了厚望。作者提出的问题是：除了电活动形式以外，是否还有其他物理形式的活动参与了脑功能的实现？力学形式的活动，是否会成为脑活动的“第二只手”？这些富于挑战性的思考，充分体现了作者“敢为人先”、“敢于突破”的科学思维力，也蕴含了科学创新所需要的合理冒险。

“工欲善其事，必先利其器”。任何的科学研究都离不开合适的工具手段和技术方法，脑科学研究亦不例外。在第 10—12章，作者着重介绍了脑功能研究的方法学，包括脑功能成像、清醒人脑的电刺激，以及近年来被广泛应用于神经科学领域并产生深刻影响的光遗传。这一内容模块的选取，体现了作者高度重视技术方法创新在推动脑研究进展中所起的作用。介绍了探索脑功能的诸般利器之后，本书自然进入高级脑功能研究的领地。第 13—15章详细讨论“知觉和意识”这一核心性的高级脑功能，也是神智功能中最基础的活动形式。知觉是人体了解外部世界的基本方式。完整直觉的产生，有赖于诸多神经回路活动之共同参与。书中特别介绍了基于视知觉所提出的“捆绑问题”。在这一模块中，作者还对意识的神经相关、意识与全身麻醉的关系问题进行了论述。情绪、下丘脑与内脏脑，这是最近若干年来有很大进展的脑功能研究的 3个方面，而且它们都与内态感（ feeling）密切相关。第 16—18章对此进行了专门介绍，指出内态感是生命调节机制的关键成分之一，具有重要的生物学与社会学意义。本书主体内容的最后一个模块是“脑与社会功能”。社会行为联系着一种相对高级、难以进行实验研究的脑功能。书中介绍了催产素对动物与人社会行为的影响、镜像神经元系统（mirror neuron system）与人的模仿活动，以及神智理论（theory of mind）等。

本书对脑研究领域中不可或缺的重要方面进行了全方位的回顾介绍和归纳讨论，对很多活跃的、进展快速的科学问题进行了阐述。书中大量引用了直到 2016甚至 2017年的最新研究报道文献，充分展现了脑科学的前沿风采。尤其值得一提的是，围绕突触这个脑研究不可回避的重要话题，先生曾于 2014年出版过《突触》专著，而在本书第 3章“突触的化学传递与递质受体”中，更是对此写出了近年来进展的精华。拜读此章，令笔者耳目一新。书中深入浅出地介绍了整个突触传递的分子机制与生物物理机制，包括突触前许多重要分子如何组合及改变构象，以介导神经递质的释放，还有突触后递质受体如何产生突触电流。同时，这一章对学习记忆中最重要的神经生物学机制即长时程增强的研究历史和最新进展，进行了概述介绍。长时程增强（ long term potentiation，LTP）是指发生在两个神经元之间信号传输中的一种持久的传输增强现象，能够同步刺激两个神经元。值得一提的是，笔者巫凌刚领导的小组，正好长期致力于突触传递，尤其是囊泡释放机制的研究。所做的很多工作得蒙先生在本书中引用，使笔者深感荣幸。而先生以九十高龄，跟踪文献到如此前沿精深，更令笔者感佩至极。第21章“展望脑研究”是全书的压轴章。先生在此对“神经元的细胞周围调制”、“精确神经生物学”、“力学神经生物学”、“神智的基本活动形式——意识察觉和内态感”这 4个命题，进行了细致的审视和深入的讨论反思。这是先生在全面展示当今神经科学前沿景象、梳理脑科学发展关键脉络基础上，立于脑科学全局高度进行前瞻性思考，由此开出的一朵绚烂的思想之花。通过对神经元细胞周围调制和精确神经生物学等最新概念的阐述，先生明确表达了自己对未来脑研究应有走向的判断和意向，那就是强调细胞生化层面的研究与回路及整体层面的研究密切结合的发展方向，把神经回路看作整体论与还原论衔接的重要环节，同时提醒人们不要降低对生化细胞机制在回路中重要性的估计，也不要把细胞生化层面的研究简单化、“默认值”化。这是先生非常富于个性的独到见解，却显然是有益于神经科学整体发展的，因为神经科学短时间内还不会有完全统一的理论架构，正如神经科学历史上“火花”与“汤”的争论一样，目前研究倾向上的争鸣还将成为一种常态持续下去，这种争鸣恰恰是神经科学保持生机和继续发展的关键推动力。

纵观全书，先生没有单纯就事论事地点评现有的诸多主要研究进展，也不是对神经科学的趋势问题泛泛而谈，或者空洞地概括一些“哲理”。他是以神经科学界重大的、已形成趋势的研究领域为基础，力求使研究内容、技术手段、与临床及文化的联系，还有方法论这几个方面融会贯通，深化读者对新世纪神经科学发展现况与今后开拓方向的认识。

事实上，早在 10年以前，瑞士洛桑联邦理工学院科学家马克拉姆（ H. Markram）就提出了雄心勃勃的“蓝脑计划”，声称在 10年内利用计算机实现“人造功能性大脑”。该计划也曾得到欧盟大力支持，其宣传和声势盛极一时。 10年过去了，现在看来这固然是个过于激进乐观和不切实际的计划，但它揭示了神经科学界一个发人深思的问题：迄今为止神经科学研究的诸多方向，都是各自为政、相互独立而很少交融，研究成果分散零碎，难以统合形成纲领性的理论。因此，如何整合神经科学的现有成果，继往开来，是 21世纪神经科学面临的严峻考验与重大问题。虽然鉴于大脑的极端复杂性，期望短时间内在该领域出现像牛顿力学那样可用于演绎提出问题以供进一步探究的理论，尚不切实际，但至少神经科学全领域的整合是一个未来努力的方向。先生的这部书就整体而言，已经提出了一个事关全局的科学研究纲领，它正视神经科学领域短期内不可能“一统”的现实，但致力于使神经科学围绕重大的研究趋势，找到彼此的衔接点。具体来说，在整体论与还原论两种研究方法论思路的对立统一之下，一是继续深入分子细胞水平的研究，毫不动摇，二是以开放的态度接纳创新性的研究领域，三是面向临床应用实际，四是关注更具有神智和行为整体性的问题，五是对脑研究的先进技术手段保持旺盛热情和高度敏感，六是对脑研究与社会和文化领域的交流抱着期待。这将为神经科学发展成为一个更加严密的学科体系，打下坚实基础。

记得先生赠予我们《陈宜张院士集》（人民军医出版社， 2015年）时，曾以《乙未述怀》一诗相赠。该书中有“脑研究展望 ”一节，是眼前这部巨著的雏形；而先生那首述怀，可以说真切体现了他辛苦撰著《脑研究的前沿与展望》之情怀，即通过深刻反思，洞见脑研究领域的“奇点”所在。所谓“奇点”，按照先生的话就是三个问题： (1)脑功能全部是由电活动实现的吗？ (2)传导—传递模式是脑电活动的唯一形式吗？ (3)内部状态和微感（也就是内态感）的神经代表和底物是什么？找出本门科学中人所未见的问题，正是科学范式发生革命性变革和获得突破的关键；而先生对脑研究领域、对神经科学的洞见，也恰恰汇聚到这样的问题上。在此谨录先生的诗以飨读者。

乙未述怀

回望崎岖路，得失寸心知。

胸怀犹未老，无奈老来时。

琢磨三句话，曾经反复思。

深思不得解，古纸堆中痴。

肖林：副教授，中国人民解放军海军军医大学神经科学研究所，上海 200433。liuyangxiaolin@aliyun.com

巫凌刚：高级研究员，美国国立神经疾病与卒中研究所，贝塞斯达，美国马里兰州， 20892。wul@ninds.nih.gov

Xiao Lin: Associate Professor, Institute of Neuroscience, TheSecond Military Medical University, Shanghai 200433.

Wu Linggang:Senior Investigator, NationalInstitutes of Health,National Institute of Neurological Disorders and Stroke, USA.Bethesda, MD, USA 20892.

  本文刊载于《科学》杂志2018年第6期。