“三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病临床与机理研究”

成果评审与鉴定（一九九六年十一月十日）

——历史的书面证言

哈医大一院前血液内科的“三氧化二砷治疗急性早幼粒白血病临床及机制研究”的成果在荣获“黑龙江省1996年度医药卫生科技进步奖”（一等奖）后，1997年又申报了“黑龙江省科进步奖”（荣获二等奖）

，1998年又荣获“卫生部重大科技贡献奖”继而获“何梁何利基金科学与技术奖”提名（陈竺为本届主任评委）。在申报后两项奖之前，必须有七名著名专家对该项成果予以“成果鉴定”。今天将当年的“成果鉴定书”做为“历史的书面证言”公布，并请黑龙江省科技厅翻阅存欓以“正视历史”。

一、七名国内著名专家组成“鉴定委员会”：

1.  李家增（已故）：中华血液学分会主任委员，《中华血液学杂志》主编，中国医科院血研所 教授;

2. 钱林生：中华血液学分会委员，《中华血液学杂志》常务编委，中科院血研所血液科主任，教授;

3. 主任委员汪闻裕：黑龙江省血液分会前主任委员，哈医大血研所所长，教授;

4. 张茂宏：中华血液分会委员，《中华血液学杂志》编委，山东省血液分会主任委员，山东医科大学第一医院血液科主任，教授;

5. 王毓峦：《白血病》杂志（后改名《白血病.淋巴瘤》杂志）主编，山西省肿瘤医院主任，教授;

6. 马军：《中华血液学杂志》编委，哈尔滨市血液肿瘤研究所所长，教授;

7. 蒋知俭：哈医大公卫学院统计学教研室主任，教授。

二. 各位专家的“科技成果评审意见”：  

1. 李家增：本课题是在多年临床应用中发现三氧化二砷对急性早幼粒细胞白血病的疗效。从近3年多的临床总结材料显示As203在72例APL患者中初治组的CR率达80.43%，对难治组或复发组CR率为63.3%，显示As203治疗APL的疗效好而且费用低。这一疗法在国内，外尚属空白，其疗效也得到一些医院的验证，结果相似。在体外实验中显示As203有诱导细胞凋亡和抑制白血病细胞克隆的作用，因此可以认为As203治疗APL是攻克白血病的新突破点。

本课题在临床治疗中的规律尚需进一步探索，在疗效机制的研究方面目前只是初步结果，尚需深入。                        

建议在临床及基础提出周密设计展开协作以加快加深了解，取得更大成果，否则会被国外超过！ 可申报省级成果奖。（1996年10月8日）

2.  钱林生： 哈尔滨医科大学附属第一医院采用三氧化二砷注射液治疗急性早幼粒细胞白血病取得了显著的疗效，这是继上二医全反式维甲酸诱导分化治疗急性早幼粒细胞白血病后的又一次对急性早幼粒白血病治疗的新贡献。本课题研究是对中西医结合的一大贡献，是由“癌灵一号”发展进步而上了一个新的台阶，使三氧化二砷的疗效原理的研究能更快地发展。                      

本组研究病例数较多而且该药经过多个医疗单位证实。初治组APL有效率达91.3%，CR率达80.43%。复发及难治组有效率达70.2%，CR.率达63.33%，而且与维甲酸无交叉耐药，所以三氧化二砷是一种新型的较理想的药物。

从初步的疗效原理研究说明它具有诱导分化，诱导细胞凋亡及对骨髓有抑制增殖作用。 本研究立题新颖，结论可靠，已达到国际先进水平。建议授予省及国家科技进步奖。如能加强基础医学研究，尤其是分子生物学方面的研究，将有可能为治疗其他恶性肿瘤开辟新的途经，将为医学的研究发展作出重大贡献。

希望进一步加强基础理论研究，阐明砷剂治疗白血病的机理。（1996年10月8日）

3.  王毓峦： 白血病是严重威胁人类生命的恶性疾病。世界各国科学家都积极研究治疗白血病的有效方法。本项研究是继全反式维甲酸，治疗急性早幼粒白血病对人类又一新的贡献。课题设计合理，结果可信。                                  

从临床研究表明，三氧化二砷治疗急性早幼粒白血病取得了良好疗效，有效率达91.3%，其毒副作用亦低，与维甲酸及其他化疗药物无交叉耐药，这些无疑给白血病患者带来了福音 。

从机理研究的结果，提示三氧化二砷具有诱导分化，诱导细胞凋亡和抑制白血病克隆作用。这是现时在化疗药物中少有的理想药物。    

通过文献检索，说明这种药物治疗在国内外无此治疗，应属首创。本项研究具有创新性，科学性和实用性，具有很好的社会效益，有很高的学术价值，达到国际领先水平。

建议尽快在国内外推广应用。（1996年10月30日）

4.  汪闻裕： 急性早幼粒细胞白血病（APL）是一难治的死亡率较高的恶性疾病。前段时间，我国学者用全反式维甲酸（ATRA）治疗取得很好效果。

哈尔滨医大一院血液科三年来采用该院自制的三氧化二砷（As203）注射液治疗APL（包括初治的，难治的和复发的）取得肯定的良好疗效。且对ATRA及联合化疗复发耐药的患者也有很好的效果。本药毒副作用轻微且为可逆性。本研究还对As203的作用机理进行了研究，结果指出As203对早幼粒白血病细胞具有诱导分化，细胞凋亡及抑制白血病克隆的作用。                                

 本研究论点正确，论据充分，确实可靠，是继ATRA之后我国学者对国际血液学又一重大贡献，是APL患者的福音与希望，具有重大的现实意义及学术价值，是国内外首创，填补了国内外空白，为国内外先进水平。

  本研究临床病例尚不够多，作用机理尚不够深入，建议以哈医大一院为中心，于近期召开全国As203治疗APL学术交流会议，创导成立协作组集中全国病例进行临床研京;发挥哈医大整体作用，动员有关科研单位，进一步深入研究其作用机理，以取得更大成就造福人类。1996年10月24日

5. 张茂宏： 对张鹏等同志的科研成果资料已详阅，提出以下意见供参考。  

（一）自应用全反式维甲酸作为诱导分化药物成功的治疗APL以来，国内外对维甲酸类治疗APL的基础与临床已成为研究的热点。张 鹏等同志根据祖国医药方剂而单独选用了三氧化二砷从事治疗APL的研究不仅立题有据而且思路新颖。

（二）研究者在该院覌察了106例APL病人，其中初治组CR率80.43%，有效率91.3%;难治及复友组CR率63.33%，有效率70.2%，三年生存率88.9%。该药亦提供了上海瑞金医院，淅江省中医院等四个单位治疗86例，其疗效与前者相似，有的是骨髓移植后复发病人，有的为难治，复发的日本病人，应用As203后均获得缓解。在临床覌祭中亦证明与全反式维甲酸或化疗药物无交叉耐药性，使用一般治疗剂量对骨髓亦无抑制作用，对其他脏器无明顕毒副作用，确实证明As203是新的高效，低毒治疗APL的药物。

（三）研究者应用了多项检测指标对APL.病人外周血，骨髓及几种细胞株进行了一系列有关As203的疗效机理研究，发现了该药对APL.细胞在一般治疗剂量具有诱导分化及诱导细胞凋亡作用，大剂量又有抑制APL细胞增殖作用，这一结果亦与临床覌察吻合。

总之，本人认为该项研究不仅思路新颖，数据翔实，科学性强，更为重要的是继全反式维甲酸治疗APL之后的又一突破性创新性成果应属国际领先水平。

建议：

（1）尽速以英文全文送《Blood》或《Leukemia.》发表。

（2）药物尽速报审，作为商品，提供全国使用，造福病人。1996年10月16日

6.  马军： 本课题具有较高的研究价值，它开创了急性早幼粒白血病细胞凋亡的治疗新纪元这将标志在世界首先应用细胞凋亡理论治疗恶性肿瘤先例。

本课题设计先进，有较高的学术价值，此方法应用于白血病的治疗为世界首创。应用此方法治疗显示出了它的疗效高，副作用小的优点。此种药物又克服了其无化疗药物出现耐药的致命缺点，它对复发难治性急早白又有非常好的疗效，具有较高的社会效益和经济效益。应在本研究中加入分子生扔学检查手段，用现代技术来研究它的机制，这将可使本研究在国际推广。96年10月7日

7. 蒋知俭： 该项研究通过临床与机理研究表明三氧化二砷治疗APL初治组CR率80.43%，有效率91.3%，难治组或复发组CR63.3%有效率70.2%;且毒副作用小，是一种新的具有诱导分化，细胞凋亡及抑制白血病克隆作用较理想的药物。具有明显地理论与实践意义，已获得了较为可观的经济与社会效益。

课题选题实际，设计严谨，论点清楚，论据可靠，检测与实验手段先进，样本数量充足，机理探讨清楚，进行质量控制，科学性较强，统计分析无误，文献检索资料在研究的某些方面As203的作用机理为诱导早幼粒细胞分化成熟，诱导细胞凋亡，抑制白血病克隆增殖等填补了国内外该研究的空白。1996年10月8日

三. 专家鉴定小组“鉴定意见”：

本研究用该院自制的三氧化二砷（As203）注射液治疗106例急性早幼粒细胞白血病（APL），其中初治组CR率80.43%，难治及复发组CR率63.33%，三年生存率88.90%。上海，淅江等一些医院治疗86例，疗效相似。体外实验显示As203有诱导分化，诱导细胞凋亡和抑制白血病克隆。

本课题立题新颖，设计严谨，样本数量充足，论点清楚，结论可靠，科学性较强。是继我国学者用全反式维甲酸治疗APL取得显著成就后又一突破性创新性成果，是对白血病治疗又一重大贡献，具有明显理论与实践意义，可以获得可覌的社会与经济效益。As203治疔APL为国内外首创，过到国际领先水平。

建议：（1）As203制剂应尽快报审成为商品，推广应用于国内外病人;（2）成立全国临床研究协作组织;（3）深入研究其作用机理等基础理论。鉴定技术负责人：汪闻裕 1996年11月10日

 [註] ：

1.原文提及出具“应用证明”的医院有：上海瑞金医院，浙江省中医院，哈医大血研所，哈尔滨市血液研究所等。          

2.请参阅：

（1）Peng  Zhang.  LRR  2017. 7：29 - 32.

（2）Peng Zhang.   JBRHA 1999 ,13（4）Cover,The front and P195 - P200.

（张鹏整理）