传染病系统生物学-流感为例

系统生物学已经提出有一段时间了，但很多时候还只是作为一种思想指引，离成熟方法还有很长的路要走。简单说，系统生物学考虑相关因素间的相互作用，从众多因素组成的整个网络角度思考生物学问题的前因后果。因为我们对一些复杂生物学问题还了解得不是很透彻，所以我们经常是从局部层面或者从更高的非常抽象层面尝试用系统生物学的方法去分析问题。流感作为一种比较简单的病毒，或者作为一种很好的模式生物，在系统生物学研究方面已经取得很多进展。本文以季节性流感为例，简要介绍传染病的系统生物学研究，期望能抛砖引玉，促进大家对这个方向的认识，推动这个方向的发展。这里只是简要介绍，算是初级科普，因此没有涉及严谨全面的文献引用。同时，这里讨论的内容只是基于我自己研究的一些片面认识，难免有偏差，因此非常欢迎大家批评、指正，以及讨论。

（我目前刚在中山大学公共卫生学院（深圳）成立实验室，专攻传染病计算系统生物学，正在大力招聘专职科研人员、博后、博士以及硕士，如果大家对传染病系统生物学有兴趣，特别是传染病计算系统生物学有兴趣，欢迎申请，具体招聘信息见我之前的博文：中山大学传染病计算系统生物学实验室招聘启事 ）

传染病的系统生物学研究可以基于下面简图来展开介绍：传染病的产生、演化、传播以及致病是跟很多因素（图中未尽因素用省略号表示）相关的，既跟传染病对应的病原体自身的因素相关，也跟人群所处的环境相关，更跟其对应的宿主相关。简图中罗列的相关因素之间其实没有明显界限，本身就是交叉重叠、相互影响的：比如病原体演化跟宿主、生态群体规律与气候环境、社会经济与政策等等。上面提到，季节性流感作为对人群有重要影响的一种传染病，作为一种相对简单的较好模式生物，已经有很多研究，且在某些方向已经研究得比较深入。季节性流感的系统生物学研究对其他传染病的研究以及防治有很重要的参考价值。针对季节性流感，我尝试首先介绍其单个因素研究方面一些进展，然后再简略介绍融合多个因素的系统生物学研究，最后对传染病的系统生物学研究做个简单总结，并对季节性流感以及传染病的系统生物学研究未来进行展望。

演化：对于季节性流感，因为其独特的特点，其演化分析主要集中在表型上抗原变化研究。这个方向简单说就是从序列变化特征解释表型变化，早期研究主要侧重抗原位点的统计变化规律，后期开始从抗原改变本质来捕捉抗原变化规律。生态群体：这个方向主要是探索理论生态学模型来描述季节性流感中的生态群体规律，不同研究者从不同的角度提出不同的模型，尝试探索跟季节性流感相关的一些本质规律，因为主要是理论研究，很多假说被提出，但需要进一步临床以及生物学验证。气候环境：不同传染病对气候环境因素的依赖程度不同，有些传染病由气候环境因素主导，而季节性流感对于气候环境的依赖没有那么强烈，很多其它因素（比如演化）的影响同样很重要，具体气候环境如何影响季节性流感，有一些进展但还有很多细节没有研究清楚。社会经济与政策：社会经济结构以及社会经济活动会对季节性流感流行造成影响，不同的疫苗与干预政策也会对季节性流感流行造成不同影响，在这方面已经有很多理论研究，但仍需进一步临床以及实验验证。宿主：有关病毒乃至流感免疫的研究已经有很多，但因为宿主免疫系统的复杂性，免疫系统如何应对流感病毒，这个过程如何与宿主本身生物体系协调，我们都还知之甚少，这个方向我们仍有很长的路要走。

我们看到，在季节性流感研究的方方面面，我们已经有很多进展，当然也有很多不足。有进展不足为喜，有困难也不足为悲，从某些方面讲，系统生物学就是可以利用某些方面的长处来解决其他方面的短处，或者综合一些小的方面知识来解决传统方法不能或不容易解决的大的方面的一些问题。比如，综合利用演化以及社会人群活动的信息，我们可以清晰描述季节性流感演化与传播的规律与背后机制；综合利用演化与生态群体理论，我们可以做到对季节性流感进行感染人数预测等等。当然，系统生物学也不是万能的，它也有自己的劣势，需要传统生物学来弥补。系统生物学，特别是计算系统生物学很多时候会对某些方面进行简化，所得出的结论不一定具有特异性，需要用传统生物学方法深入探究来弥补。传染病的系统生物学研究与传染病的传统生物学研究是相辅相成的，传染病的系统生物学研究是融合多种传统生物学方法的一种系统研究方式，借用一篇综述的概念可以进一步用下图来表示：

(Rasmussenet al. Cell Host Microbe 2016 19(5):611-18)

从上图中我们可以看到，数学模拟在传染病的系统生物学研究中起到很重要的作用，这也是可以理解的，因为规律的抽象与定量是任何学科发展的未来之路。系统生物学的一个显著特征就是实验与计算相结合，而系统生物学的另外一个显著特点就是高通量技术的应用以及大规模临床样本库的构建。上面提到传染病研究中对于宿主的研究还有很长的路要走，而高通量技术的发展将会对此有巨大的推动作用。宿主免疫系统的复杂性就在于其背后了解还不够全面的复杂相互作用网络，而借助大规模临床流行病学样本库，综合利用高通量技术以及定量模拟，或是揭示和全面了解免疫系统复杂网络规律的出路。

季节性流感接下来的很多问题需要更多利用系统生物学方法，并结合传统生物学方法来解决，我认为未来三个很重要方向包括：1）对生物学本质过程的更深入的了解，包括突变规律以及功能约束，这样才能更准把握其未来演化方向，为广普疫苗提供更有针对性的理论基础；2）对宿主免疫反应的深入了解，揭示免疫反应的机制与限制，为更有效的疫苗政策指引方向；3）对社会、经济、环境因素的深入研究，结合演化以及宿主免疫，系统研究其在源头地区的规律，解锁其中关键因素，为流感防控献策。

不同传染病规律不尽相同，但希望通过季节性流感的系统生物学研究，推进其他传染病研究，反过来也不断完善季节性流感研究，最终把系统生物学方法推广开来，并能促进复杂疾病研究，以及整个生物学研究。