2016年阿尔茨海默病研究10大进展之我见

1. Tau蛋白聚集抑制剂治疗轻中度AD患者无效—tau的免疫治疗还是方向

      AD目前尚无有效的治疗方法。近30年来，靶向Aβ的临床试验已经让我们失望了很多次，全球制药公司基本上都已经在上面栽了跟头，但是大家都屡败屡战，勇往直前。但是也有一部分人，包括笔者在内希望靶向tau的药物能够成功。然而，这一项发表于《柳叶刀》杂志的试验结果表明tau蛋白抑制剂并不能显著的改善轻中度AD的认知功能损害。但是tau的免疫清除治疗未必会失败，tau跟神经变性过程太相关了，我们总需要试试清除了tau之后的效果吧！

Gauthier etal. Efficacy and safety of tau-aggregation inhibitor therapy in patients withmild or moderate Alzheimer's disease: a randomised, controlled, double-blind,parallel-arm, phase 3 trial. Lancet. 2016 Dec 10;388(10062):2873-2884.

2. 年轻人的血浆可以用于治疗AD—衰老重编程或许对治疗AD有用

      这两年Wyss-Coray T可谓出尽了风头，为啥？因为他提出了使用年轻人的血浆治疗AD的方法，而且临床试验已经在美国开始招募患者了。记得首先是科学家发现了在外周血液中存在促进衰老个体变年轻的蛋白分子（两篇Science文章），如GD-11b，这些分子在年轻个体中的水平比较高，而衰老之后，水平下降，所以，如果给老年人输送这些蛋白分子，也许可以延缓衰老甚至返老还童。当然治疗老年性痴呆症也不在话下。血浆中就存在这些蛋白分子（也许不是蛋白质呢？），把年轻个体的血浆输送给年老个体是不是能够治疗衰老相关疾病呢？这位科学家做了实验，发现了年轻个体的血浆可以改善AD小鼠记忆功能，但是Aβ淀粉样蛋白沉积没有改变。想到今年的10大科学进展之一就是对逆转衰老，我想估计逆转了衰老也能够逆转AD呢？毕竟AD的最大危险因素是衰老啊！

Middeldorp etal. Preclinical Assessment of Young Blood Plasma for Alzheimer Disease. JAMANeurol. 2016 Nov 1;73(11):1325-1333.

3. 记忆印记的激活—深部脑刺激也可以治疗AD？

    这项来自诺贝尔奖获得者的研究向我们说明了一个问题，那就是牛人即使跳到另一个新的领域照样可以独领风骚。话说前几年，Tonegawa在Nature上首次报道他们实现了记忆的移植和错误记忆的构建之后，我在想他要是来做AD，估计也能发现什么的。果然，今年的Nature登了一篇文章，那就是激活海马的engram细胞能够有助于恢复AD的记忆损害。

Roy et al. Memoryretrieval by activating engram cells in mouse models of earlyAlzheimer'sdisease. Nature. 2016 Mar 24;531(7595):508-12.

4. Tau蛋白到底是杀手还是忠臣？—Aβ和tau的角色有待重新定位

      今年AD基础科学比较诡异的一件事情就是发现了AD中tau蛋白某些位点的磷酸化在AD早期是对抗Aβ的。这跟我们以前的思路是不一样的，以前我们大家都认为Aβ和tau都是“坏”的，都促进神经变性。现在好了，tau反过来去做了“内应”，保护大脑对抗Aβ的神经毒性。这个“杀手游戏”不好玩啊！

一直以来，研究AD的人几乎都把清除Aβ作为自己的终身目标。但是，这第二项研究的诡异之处就在于他们发现了Aβ有助于对抗微生物的感染。那到底我们该怎么去接受Aβ具有如此众多的角色呢？值得进一步研究啊！

Kumar et al. Amyloid-βpeptide protects against microbial infection in mouse and worm models ofAlzheimer's disease. Sci Transl Med. 2016 May 25;8(340):340ra72.

Ittner et al.Site-specific phosphorylation of tau inhibits amyloid-β toxicity in Alzheimer'smice. Science. 2016 Nov 18;354(6314):904-908.

5. 基因治疗有助于治疗AD

      以前一直觉得基因治疗是个空的口号，大家都在喊，但是实际上到底有没有效是值得怀疑的。在AD领域，我们大家都把注意力集中在了Aβ和tau上，似乎也不太在乎把最新的医疗技术应用到AD的转化医学研究上来吧！这项研究就是在证明，世界上不是只有Aβ和tau这一条路，我们还可以走“gene therapy”这条路。但是话又说回来，从上世纪90年代第一例基因治疗用于ADA缺陷的患者以来，基因治疗的临床转化进度还是太慢，所以，大家也避免不了忽视这一种方法的存在。尽管这项研究给了我们一种新的思路，但是到底用到临床上有没有效是值得进一步验证的。

Katsouri etal. PPARγ-coactivator-1α gene transfer reduces neuronal loss and amyloid-βgeneration by reducing β-secretase in an Alzheimer's disease model.  Proc NatlAcad Sci U S A. 2016 Oct 25;113(43):12292-12297.

6. SNAP—种新的疾病分类？

      2016上半年，在AD领域一个新的术语横空出世，这个术语就是“Suspected non-Alzheimerdisease pathophysiology”，翻译为“可疑非AD病理生理”，用于描述在一类存在神经变性但没有Aβ沉积的患者。这难道不是一件很诡异的事情吗？AD还能没有Aβ？就是这么神奇。有Aβ，没有AD我们都见过了。但是有AD变性，但没有Aβ，这该如何解释？这至少说明了一个问题，那就是Aβ斑块不是导致AD神经变性的充分必要条件。

Jack et al. Suspectednon-Alzheimer disease pathophysiology--concept and controversy.  Nat Rev Neurol.2016 Feb;12(2):117-24.

7. 胆碱能受体M1和M4结构的解析—开发新的AD治疗药物

      第一项研究虽是结构生物学的“套路”，但是意义不一般。现代药理学的研究最重要的原则就是生物分子的结构主导药物的设计，即基于结构设计新的靶向激动剂或者阻断剂，用于疾病的治疗。在AD领域，除了胆碱酯酶抑制剂之外，我们没有其他药物来激活胆碱能系统。有了这两个受体的结构的解析，我们设计药物就有了基础。理论上来说，激活中枢中的胆碱能受体应该可以治疗AD，效果可能和胆碱酯酶抑制剂类似，当然值得研究。第二项研究恰好发现了胆碱能M1受体变构剂可以延缓神经变性并修复记忆损害，作为佐证吧。目前在临床上广为使用的两类治疗AD的药物是胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体阻断剂。胆碱酯酶抑制剂通过抑制胆碱酯酶增加突触间隙乙酰胆碱水平进而在一定程度上改善AD的认知损害。但是除了增加乙酰胆碱的水平之外，我们还有另一种思路，那就是激活胆碱能受体。因此，开发乙酰胆碱受体激动剂成为了治疗AD的另一个热门方向。

Thal et al. Crystalstructures of the M1 and M4 muscarinic acetylcholine receptors. Nature. 2016Mar 17;531(7594):335-40.

Bradley etal. M1 muscarinic allosteric modulators slow prion neurodegeneration andrestore memory loss. J Clin Invest. 2016 Dec 19.

8. 突触密度成像—衡量神经变性的最佳biomarker

      这项研究大家似乎不太重视，但是我们都知道在AD中存在两类生物标志物，其中一类是病理标志物，Aβ，另一类是神经变性的标志物，包括脑脊液p-tau蛋白水平升高，PET检测的糖代谢下降和MRI检测的海马或内侧颞叶的萎缩。最近tau的PET成像也跟进了研究，我们都觉得tau蛋白跟神经变性的过程最一致。但是为什么我们不直接对突触的丢失，这一AD中最核心的变性过程进行直接检测呢？对的，这项研究的意义就在于此。通过对突触密度进行直接成像，可以直接研究神经变性的动态改变过程，这难道不优于Aβ和tau的PET成像吗？

Finnema etal. Imaging synaptic density in the living human brain. Sci Transl Med. 2016Jul 20;8(348):348ra96.

9. 中间神经元功能障碍和AD记忆损害相关—聚焦AD的脑环路和脑网络研究

      记得前几年在Cell stem cell上就发表了两篇文章发现了AD中中间神经元的功能异常。今年又来一篇，不过做的是SOM中间神经元，这个研究主要告诉提示我们，在AD中，神经系统的异常就应该是个网络和环路的问题。除了胆碱能系统、谷氨酸能系统之外，其他的递质系统，如GABA和5-HT也许都有作用，大家不妨开阔一下思路。最近不是有发表在Nature neuroscience review上的综述一直在强调AD的中间神经元的异常和脑网络异常吗？唉，又是一个有待开拓的处女地。

Schmid et al.Dysfunction of Somatostatin-Positive Interneurons Associated  with MemoryDeficits in an Alzheimer's Disease Model. Neuron. 2016 Oct 5;92(1):114-125.

10. 从海马转到丘脑—新一轮攻坚战

      无论是从疾病病理、病理生理还是临床表现的角度来说，海马都是AD中最受人关注的区域，但是在我们的病理和影像学研究中，我们也发现了丘脑是一个受累较早，Aβ沉积也蛮多的脑区。我们前面提到了，AD是一个网络的问题，因此，如果只关注海马，那似乎又回到了还原论的老路上了，我们是不是也应该关注一下其他跟认知相关的脑区的异常呢？这项研究就给我们指出了丘脑这条路。到底走不走得通，笔者也不敢100%的确定，但是要是说没有作用，那是也有可能的。但我相信从环路和网络的角度解释AD要比从单个脑区解释更加合理不是？

Aggleton etal. Thalamic pathology and memory loss in early Alzheimer's disease: moving thefocus from the medial temporal lobe to Papez circuit. Brain. 2016 Jul;139(Pt7):1877-90.