伴侣分子Ambroxol通过增强葡萄糖脑苷脂酶活性改善帕金森病

   前言

    葡萄糖脑苷脂酶（GBA）基因的纯合突变能够引起戈谢氏病，这是一种最常见的溶酶体贮积病。既往的研究表明，戈谢氏病的患者或者危险基因携带者具有较高的风险罹患PD。无论是GBA纯合突变还是杂合突变都可引起葡萄糖脑苷脂酶活性下降，增加PD的发生风险达20倍~30倍。据估计，10%~25%的PD患者可能存在GBA1的突变，提示GBA活性下降可能参与PD的发生。

   由GBA1突变导致的PD和特发性PD的临床表现大致相似，但是GBA1突变者的发病年龄更早，且更容易出现认知功能损害。但是在病理学改变上，特发性PD和GBA1突变PD之间不存在显著的区别。GBA1突变能够导致α-synuclein水平的增加，且已经在细胞、转基因动物模型和大脑样本病理学研究中得到证明。反过来，研究也发现α-synuclein能够引起GBA活性的下降，即使在没有GBA突变的特发性PD患者脑组织中亦发现了GBA1的活性和蛋白表达水平的下降，这提示通过提高GBA1活性可能对GBA1突变PD和特发性PD都有益处。

   接下来我们介绍的这篇文章就是发现了一个伴侣分子Ambroxol，可以显著的提高GBA1活性，并改善α-synuclein转基因动物模型的病理表型。

   首先，研究人员在野生型小鼠中检验了Ambroxol对于GBA活性的影响，使用了1、3、4、5mM这4个剂量组，发现了前三个剂量组都显著的增加了GBA1活性。这在脑干、中脑、皮层和纹状体中都得到了验证。这个实验是为了找到Ambroxol的最佳剂量，以备后续实验，研究人员最后选定为4mM。

   下面这个表发现，Ambroxol不改变GBA1mRNA水平，TFAM和TFEB蛋白水平。

   接下来，就是上转基因动物模型了，他们发现了12天、4mM的Ambroxol处理可以显著的增加L444P/+转基因动物（人类GBA1突变杂合子基因敲入小鼠）的GBA1活性，这改变趋势在很多脑区中是一致的。

   上面发现了Ambroxol对GBA1突变的小鼠有效，接下来，研究人员在另一种转基因动物模型中来验证Ambroxol的作用。首先，他们发现SCNA转基因动物（人类SCNA基因转入代替小鼠内源性SCNA）的GBA1活性下调，这在很多脑区中是一致的。然后他们也发现了4mM的ambroxol处理可以增加SCNA转基因动GBA1活性。

   接下来，研究人员又检测了SCNA转基因动物模型各脑区的α-synuclein和p-α-synuclein水平，发现，该动物模型中脑干、皮层和纹状体的α-synuclein（脑干和皮层无改变）和p-α-synuclein水平显著增加。

    上面发现了其对GBA1突变的小鼠有效，也发现了SCNA小鼠存在GBA1活性下调和相关病理的改变。接下来，就是在SCNA的转基因动物模型验证Ambroxol的作用了，他们发现了12天、4mM的Ambroxol处理可以显著的降低α-synuclein和p-α-synuclein水平，但在不同脑区表现不同，脑干改善最显著。

总结

   这篇文章表明GBA1活性在PD中显著下调，而提高GBA1活性可以显著的改善PD的病理改变。但是这篇文章似乎还缺少更多的评价指标，比如，中脑多巴胺能神经元的变性情况、DA水平、神经胶质细胞激活、行为学评分等；同时，研究人员似乎更应该在其他动物模型中验证这些结果，比如在MPTP诱导的PD动物模型中进一步验证。