http://www.nature.com/nature/journal/v539/n7628/full/nature20411.html

根据2015年联合国关于世界人口老龄化的报告，全球60岁及以上人数预计将在未来35年增加一倍，达到21亿人。增加的大部分来自发展中国家，不过80岁以上老年人口增加主要来自发达国家。

随着地球人口老龄化时代的来临，阿尔茨海默病和相关神经退行性疾病将是最可怕的疾病。所有人随着年龄增长大脑会出现一些特征性改变，这些改变和神经退化的早期表现比较类似，这引起了学术界关于这些改变病理意义的争论(图1)。免疫细胞和细胞分泌的活性因子是组织内稳态的重要因素，在大脑衰老和神经退行性变过程中发挥关键作用，不过理解和控制衰老的免疫反应是比较大的挑战。大脑是老化的敏感器官，大脑局部、全身和来自环境的信号都容易对大脑产生影响。动物模型表明，循环系统寻找加速或延缓大脑老化的因素。

以人群为基础的解剖研究发现，许多没有被诊断为神经系统疾病的老年人大脑也存在淀粉样斑块、神经原纤维缠结、路易小体、dna结合蛋白43、突触萎缩、神经元丢失和脑容量减少等神经退行性疾病的典型病理表现。这种表现存在很大个体差异，特定病变常常局限于特定脑区。现在还不清楚到底什么原因导致这些病变，也不能区分这是属于神经推行性疾病的早期表现还是仅仅因为大脑老化。另外也存在一些老化相关的大脑亚细胞结构改变，例如交联的蛋白质、多糖和脂类分子在细胞外或神经胶质细胞或神经元细胞内积聚。尽管这些结构大多数没有被深入研究，在神经退化疾病中的意义也不清楚。但是这些结构很可能会造成大脑功能的减退。

随着年龄增长，大脑内异常蛋白质和包涵体增加提示蛋白质稳态被破坏。越来越多实验证据支持一种假说，根据这一假说，正常老化过程中生物大分子氧化无法被溶酶体降解，这导致细胞产生更多没有消化功能的溶酶体。一个比较典型的衰老现象就是溶酶体降解脂褐质的能力下降，导致脂褐质沉积。同样，受损的蛋白质和细胞死亡的增加无法被细胞吞噬过程清除，也会导致溶酶体积累。

研究发现，老年人大脑内小胶质细胞内不溶性脂褐质溶酶体包含体增加，神经退行性疾病患者大脑也存在更多这种改变，脑内溶酶体蛋白质和酶活性增加。神经元和其他细胞类型也存在异常内涵体、溶酶体和自噬体。这些表现和大脑老化的因果关系仍不十分明确。但是破坏自噬相关基因会加重淀粉样前体和Tau蛋白过表达动物蛋白沉积。提示自噬是对抗衰老相关蛋白沉积的因素。由RNA和蛋白质组成的应激颗粒增加与萎缩性脊髓侧索硬化症和额颞叶痴呆有关。大脑应激颗粒增加与淀粉样前体和Tau蛋白过表达动物脑内病理改变相关。这些研究说明蛋白质稳态在大脑功能中的重要性，提示老龄化和神经退行性变是因为蛋白质稳态丧失。

大脑中蛋白质异常的意义主要来自这种变化和痴呆的临床表现以及高寿者大脑结构改变的关系，如在一个认知正常老年人的大型系列大脑研究项目中，发现正常高寿老年人大脑几乎全部都存在tau蛋白沉积，大约50%存在淀粉样蛋白或TDP43沉积，大约1/5存在α-synuclein沉积，这些病变应该考虑存在相关性神经退化。90岁及以上老人大脑质量平均比50岁健康人少11%，意味着超过150 g的脑组织已经消失。造成大脑质量减少的原因可能是神经元或神经胶质细胞死亡，也可能是髓鞘和脑脊液等减少造成。确定这种改变是神经退化或仅仅是正常大脑衰老的后果十分重要。

相反，对一组90岁和百岁以上老人痴呆患者进行的病理学研究发现，大约12%没有典型的病理改变，23％属于AD特征，另外45%属于混合病变。在脑脊液生物标志物的研究和正电子发射断层扫描结果也存在类似表现。大约30%的无认知异常的老年人存在异常标志物。当然这些老年人可能是病理性认知障碍的亚临床阶段。另外25%认知健康的老年人和轻度认知障碍患者大脑没有出现Tau蛋白和淀粉样蛋白改变。

总之，老年人认知功能障碍的临床表现和大脑病理结构之间并没有必然的关联。这种现象的内在原因需要进一步深入研究。