邂逅幻化碧波的斑斓遐思

——剪影夏威夷第17 届世界生物毒素大会

   七月流火，骄阳似炉。今年上海的天气似乎有点不那么近人情，春姑娘的流莺身影才刚随霏霏烟雨孑然而去。连续几日的高温，加上滚滚如“天将降大任于斯人”之势的“毕业季”、“论文季”、“评审季”、“答辩季”、“职称审议”……着实令人苦于应对，时常浮想宜居安逸的人间天堂，哪怕梦醒时分却惊觉乃是一场黄粱美梦，或许过于清高，邃只道是痴人说梦，仅供五脏六腑内交流。在凡尘芜事和骄阳炙烤双重考验下日趋焦头烂 额的我们竟觅得“脱离苦海”之际遇——上海大学 神经药理与毒理学实验室一行三人应邀出席在美国夏威夷举行的第17届世界生物毒素大会。

1. 邂逅夏威夷

   著名大文豪马克•吐温曾经来过这里，他说，夏威夷是大洋中最美的岛屿，是艘停泊在海洋中最可爱的岛屿舰队。夏威夷有美丽的沙滩、绝美的景色和永远无法抱怨的舒适天气。夏威夷美轮美奂的旖旎风光固然令人流连：忘不了Wakiki海滩自然的野性 情趣，远处海鸟飞舞，耳边唯美动听的涛声阵阵，满目的性感沙滩；同样忘不了Pearl港和夏威夷军事 博物馆隐约震颤的战火硝烟；当然也少不了Kalakava Av.琳琅奢华的现代穿梭以及Outlets血拼World Brand 时的潮人悸动……时光若是就此凝结停留，那该多么美好！

2. 会议概貌

视线拉回到本次盛会的主会场，会议被安排在 Wakiki区腹地的Hilton Hawaiian Village宾馆内。相比美国神经科学年会，动辄数万人潮的场景，这里的规模却颇为“迷你”，但仍吸引了超过400 位学者参加，四天半的会期共安排分组研讨会18场、大会报告33个、口头报告近200个、墙报展示超百张。议题涉及生物毒素和生物恐怖、离子通道受体与毒素的相互作用、毒素转化临床诊疗及毒素药物研发等。

3. 生物恐怖

   “ 生物毒素和生物恐怖 ”是本届会议组织者“处心积虑”刻意抛出的卖点。正如世界毒理学会主席Gopalakrishnakone教授所说：“长久以来，表观定性毒素学(Basic Research Toxinology)与临床毒素学 转化(Clinical Toxinology)联系失衡，本次会议将致力于两者的实质性融合转化。”美国国际防扩散研究院的一位官员Price以不可辨驳的惨痛历史教训力陈：毒素研究不应被了无心机地划归单纯的活性物质生化分离范畴，多少不经意的新发现却演变成了政治对决的卑劣恐怖伎俩。她举例：Albert Szent-Györgyi 是一位坚定的匈牙利反战主义化学家，他曾因对维生素C的发现获得1937年诺贝尔生理学或医学奖，却无法预料这项重大成果竟然被臭名昭彰的纳粹德国用于提升海军的深潜作战能力。由此引发一系列科技伦理观的深思议题：如何避免科技创新沦为政治 滥用的工具？是否应将公正的道德准则注入科研第一线工作者的前瞻性意识？在诸如毒理学等敏感学科领域是否应谨慎考量科研成果的公开化发表？……针对生物毒素作为潜在生物恐怖的话题，有人保守地认为，生物毒素多为多肽类大分子蛋白质，且人工重组表达毒素如何最大程度还原天然毒素活性仍存在技术瓶颈，因而无论是体内循环途径抑或体外实验毒性均无法与传统小分子化学合成物一决高下。来自政治敏感地带的以色列学者Gureviz教授流露出对国与国之间新一轮军备竞赛的担忧：无论生物毒素作为生物武器的前景如何，都会引发科技 发展水平落后地区的集体恐慌。相比之下，一位临床医生似乎颇不以为然，直言美国拥有世界上最严格的监管体制，甚至美国联邦调查局对每位精神科 医生都备有一份详实的记录，严防不法分子利用常 规药物作为变相的杀人工具……针对“生物恐怖”议题，大会曾邀请一位伊朗毒理学家做大会专题报告，但不知何因，他的赴美签证遭拒，引起会场的一片嘘声，结果他的报告只能由会议当执主持代劳。

看似个专业学术界没话找话的口水话题，却是当下全球性需处处设防的警觉，对每位致力于生物毒素研究的科学工作者俨然是个防患于未然的责任担当。

4. 转化医学

   “医”和“学”无非就是“鸡生蛋”和“蛋生鸡”的关系。以“医”带“学”，“学”以致用，本无可厚非，但活在当下狂躁的年代，学会标新立异、学会顺应潮流、学会和谐共处，是未来的愿景，也是现实的需要。

   看看本届大会对这一命题的诠释：美国弗吉尼亚大学医学院的Fox教授以“毒素药物研发的黄金年代”为题，力推一项称之为“基因 联想谱系(Connectivity Map)”的技术，该技术可建立已知多肽药物与任意毒腺文库的基因关联网络，筛选出更具药物前景的毒素产品。他以新近获批的抗糖尿病毒蜥毒素药物“Byetta”为例，利用该技术与 几种蛇毒的多肽文库互建连锁，成功地寻找到了一 批 具 抗糖尿病活性的多肽前体。颇具讽刺意味的是，该连锁谱图同样也指向几种降血压活性成分，由此牵扯出的急功近利式新药筛选策略与药物副作用等现实问题值得反思。

   同样的困扰也累现于在体和离体标本的药理活性动态错位上。利用分子改造手段，“拼装”药物活性多肽早已成为诸多怀揣“毒素药物转化”梦想家的究极武器。比利时列文大学Tytgat教授团队，分别从两个种属的芋螺毒素中选取各自有效毒性中心结构，揉捏出一批仅有12~16个氨基酸残基的多肽小 分子。体外药理功能鉴定发现，这些“牛头马面”在各电压门控钠通道亚型中居然显示出超群的选择性阻断效应，其特异性识别亚型Nav1.2和Nav1.6被认 为是治疗多发性硬化症(multiple sclerosis, MS)的有效靶点之一。有鉴于重组 分子的“ 小身材，大气量”，似乎有望成为又一生物毒素类药物家族的“重磅成员”。但理想的美好远非现实来得残酷，之后的动物模型结果显示：该类毒素反而使MS小鼠 雪上加霜，导致愈加严重的病理反应。正应了那句 老话：“谋事在人，成事在天”，恐怕“上帝造物 论”又会有一大批拥护者吧？

   这种状况近乎堕入“宿命论”者的圈套，借用捷克作家米兰 • 昆德拉小说中的哲言：一方面，人是一支有思想的芦苇；另一方面，人类一思考上帝就发笑。但人类不会因为上帝总是发笑就停止思考。

   在毒素产品的药物转化方面，个别生物制药公司的研发硕果可圈可点。美国Kineta公司在海葵毒素 中寻找到一种特异作用于Kv1.3通道的药物前体多肽 ShK-186，对自免疫病理反应有较好的缓解作用。该 药物前体多肽可持久阻抗Kv1.3靶通道，代谢周期可达3~5天，临床前试验呈较少毒性反应。目前，该产 品已进入临床I期检验。

   澳大利亚昆士兰大学Lewis教授的报告以新近发 现的芋螺毒素新成员χ-conopeptides为模板，设计出一类小分子抗痛前体物Xen2174。该药物可通过增强下行抑制信号减轻多种疼痛模型的伤害性分值。临床I期和II期试验表明，该类多肽分子对顽固性癌痛 也有明显疗效：在37位参试病人中，整体疼痛缓解 率达90%以上。

著名雾都骚客狄更斯先生曾经说过(《双城记》)： 这是最好的时代，也是最坏的时代；这是智慧的年代，也是愚蠢的年代；这是信仰的时期，也是怀疑的时期…… 诚然，伴随信息科学与生物技术的爆 炸 式 跨越，基础毒理学与临床毒理学之间的联动转化已步入“高铁”时代。但生物毒素动物模型自身的局限性，毒素对整体动物的毒理学反应，复杂细胞水平事件如靶点激活、受体内化和信号转导、细胞凋亡等细胞毒性特征，毒素与靶受体相互作用的纵深性 探究，受体亚型分选及药物靶点分子定位等重大基础问题，皆是揭开临床毒理病因的关键和研发相关 针对性新药或工具物的前提。毒素研究，纵然生逢其时，却也疑窦密布，既有趋之若鹜者的功利性“愚蠢”，亦有宗正不懈的执着“信仰”，唯抉择尔。

5. 矛与盾 ：离子通道与毒素相互作用的解构

   生命科学本是一门充满辩证问题的哲学，似乎生物学家天生就得加入这一场场旷古无休的哲学骂 战，包括人工生命的本质、猴子和人类谁是谁的亲爹、人类基因组计划等等 … … 当然有争论便有 火花，思想的冲撞永远是维持人类进步的原动力。

   离子通道是诸多生物毒素的天然靶器，生命的 奥妙在于这两者之间的互为矛盾，即：到底是毒素 的多样性造就了通道的适应性分化，抑或是通道的功能特异性促使了毒素的选择性进化？

   有人试图从毒素分子进化角度回答这一问题。一种观点认为，在漫长演化中，差异的生态环境使不同地域的动物毒素发生“加速进化选择”和“协 同进化”，这一差异化选择的促使毒素基因发生正 向选择以适应自然界“弱肉强食”的法则，形成结 构和功能的多样性。针对这一观点，澳大利亚昆士兰大学的Morgenstern博士却持不同见解。他的研究 发现：在蝎毒中存在一种在进化中呈中间状态的副产物，在结构上有别于其它已知的蝎毒素。从进化趋势中可推测，大多副产物为无义突变，或只存在于很窄的时间线内，仅有极少数能跳开回复突变的命运，成为功能性新分子 。 这一理论似乎可解释 “隐身毒素”现象，即：某些含量极低的毒素分子 会在相同种群中神秘消失。

   然而，单从生物信息学角度推衍生物大分子的多样性源头仍难成盖棺定论。一些学者试图摆脱毒素这一“跳梁小丑”的枷锁，转而以蛋白质构件的 “垂直进化”解释通道受体的多样性差异。以色列 Tel-Aviv大学的Gureviz团队的研究发现：刺胞动物 Nematostella海葵神经系统中表达有5种类-电压门控 钠通道基因。体外功能鉴定显示，其中四种通道蛋白对Ca2+选择性通透，一种对Na+选择性透过。尽管 与高等动物钠通道相比，分子结构差异显著，但在离子选择性构件DEKA区却高度保守。由此推测海生动物Ca2+传导/类-钠通道可能是所有哺乳动物和昆虫钠通道的共同祖先。

   常言道，一个巴掌拍不响。神经毒素独具的功能特异性决定了相对聚焦视野的靶受体，意味着毒素与受体犹如一对“矛与盾”的互动辨证关系。自上届亚洲IST会议释放出关于位点三毒素与钠通道相 互作用互锁关系的惊鸿一瞥后，以色列的 Gureviz教授在本次大会上再爆“重磅炸弹”：蝎毒素与通道的结合模式呈“三指”结构，该复合物结构可随通道外部的电生理状态发生微结构域的动态“ 变脸”。好比东西方文化对峙争论“人之初”究竟“性本善”还是“性本恶”？关于通道与毒素孰为先后的争议亦是如此，或许正如“人之初，一团肉”， 争议本身实在没有任何意义。逐一解析各自化学与基因编码的分子结构，并定性其药理特征，从靶受体的识别应答能力、分子敏感的结构域和被涉及的关键性残基、动态活动、糖基化与磷酸化程度、细胞活动与动物行为学异化特征等多因素、多层次、全方位地加以深度探究，方能全面深刻地解开生物毒素的转化医学价值，化毒为宝。

6. 星星点灯

   必须申明，笔者并非沙文主义者，用不着扛着“民族大义”的大旗悲天悯人地在学术疆场“孤军奋战”，更不会以“中国的声音还太小”为名泛政治化 一切国际交流与合作。学术不分国界，以严谨的治学风范投身学科的良性发展，推进本土科研成果加入国际竞争行列，乃是泱泱大国一介匹夫之己任。在本次大会安排的总共近300场学术报告和100多张墙报中，我国海峡两岸学者的贡献率仅占1% (3个口头报告和1个墙报展示)。曾在国际生物毒素界留下深刻印记的台湾α-银环蛇毒素(α-bungarutoxin)第二代传承人蔡荫和教授针对新型蛇毒中磷酸酯酶糖基化变构体调制机理的报告仍风采依显，但她私下坦言，台湾的生物毒素科研优势正面临转型窘迫。我们以Exploring the“Labyrinth”of Pain with Scorpion “Sting”为题，系统地介绍了我国特有毒蝎品种BmK 位点3/4毒素的致/镇痛机理，获得了场内外的正面热议。第四军医大学的陈军教授原本被大会安排一个邀请报告并担当一个分会场主持。遗憾的是，或许他的军人身份，生物毒素的话题对于美国的国家利益多少有点忌讳？他的赴美签证同样在临行前遭拒。

7. 梦徊草裙舞

   美国是世界人种的大熔炉，各种斑斓色彩在此汇聚融合，并迸发出新的火花点。也许，这一场场报告送给我们的，不仅仅是学术上的灵感启发，更是一门门五味杂陈的处世哲学：这里，有酸诲的政治企图，有甜蜜的科学愿景，亦有苦涩的功利驱动和火辣的学术争议，更多的是付诸努力，洒下的咸 津汗水……耳边响起欢快奔放的击鼓旋律，这一幅美丽的夏威夷画卷终有落幕之时，伴随婀娜多姿的草裙舞， 时而舒缓流畅，恰似海浪起伏，动感欢跃。燃起的篝火照亮了一张张迷人微笑，柔韧自如的肢体语言勾起了对火神虔诚的祈求和对光明的万般渴望，难道不是人类最初对科学内涵与目标的原始诉求么？这一幕幕人间天堂的难忘邂逅……让这丝丝遐思永驻于记忆的脑海之中。