化疗在1940年代登上历史舞台，靠的是对白血病的治疗；有意思的是，在化疗领域于本世纪初出现的小分子靶向治疗药物也是首先用于血液癌症的治疗。要说清楚白血病化疗的来龙去脉，需要先对其发现和研究史做个简要回顾。

1845年，苏格兰医生John Bennett采用当时流行的蚂蟥吸血/放血疗法，治疗一个脾脏肿胀、面色苍白、身体无力的病人但未成功。病人尸体解剖中发现其血管充满白细胞（也就是平常说的脓的主要成分），因此描述为“血液的脓症”（suppuration of blood）。但这些“脓”来自何处却不清楚。德国科学家魏尔啸（Virchow）也发现了与Bennett类似的病人，但却不满足于Bennett的解释。他怀疑血液本身有问题，而不是什么外来的“脓毒”，并且把这种疾病命名为leukemia，就是今天所说的白血病。

魏尔啸建立了人类生物学的细胞理论，主要内容有两点：人体（和动植物一样）是由细胞构成的；细胞只能生自细胞。基于这样全新的认识，他把显微镜下看到的病人血液中的“脓”归因为白血球的病理性增殖，也就是后来所认为的neoplasia（意即新的、难以解释的不正常增长，尽管魏尔啸本人未提出这个称呼）。1902年魏尔啸去世后，病理学家接受他的观念继续前行，并发现白血病有慢性和急性之分，而急性又分为急性髓系白血病（AML）和急性淋巴母细胞性白血病（ALL）两类。

儿童常见的白血病为ALL，病情进展快而严重，通常是致命的。对ALL的治疗突破来自于波士顿儿童医院的一名病理科专家Sidney Farber（在临床医生眼里，病理是个边缘化或者说“辅助”学科，似乎到今日仍是如此）。在Farber之前人们已经治疗了VB12和叶酸缺乏的贫血症，因而他推测是否可以用叶酸治疗具有贫血症状的ALL患儿，然而临床实验中却发现服用叶酸导致白血病的加速进展！于是Farber考虑用抗叶酸方法治疗白血病。他从化学家Lederle手里拿到一些不同的抗叶酸类化合物进行临床实验，最后在1948年初用氨基蝶呤成功治疗首例ALL患儿。Farber及其团队后续又成功治疗了16名患儿，并把结果发表在《新英格兰医学杂志》上。虽然这是一个巨大的进步，但患者仍面临指标好转后不久病症就会复发的问题。

1950年代6-巰基嘌呤（6-MP）被用于治疗ALL（这种发病率不高的癌症，成为当时化疗的“宠儿”）。虽然6-MP几天内就成功地降低了白血球计数，但病人在病症消退的几周后，仍未能逃过复发的命运。

博主注：Farber开始经历了完全错误方向的尝试，究其原因是当时对白血病和叶酸在其中的作用认识不清（甚至可以说一无所知）。对于如何处理知其然和知其所以然的关系，或者说如何认识基础研究的价值，人们还要经历更多的探索和争论。

后来知道Farber是在用一种抗代谢（拮抗体内的叶酸）方式治疗癌症，而氨基蝶呤的类似物甲氨喋呤是被广泛使用的抗代谢类抗癌药。其他著名的抗代谢药物还有5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷等还会不断问世，在近年来又“改头换面”开始兴旺（例如IDH, SIRT等靶点）。

早期发现的另一癌症治疗药物氮芥也是治疗白血病的。一次大战中芥子气作为化学武器使用，受害者的尸检中发现其骨髓中正常的造血细胞不见踪影。二次大战中的1943年，受德军轰炸的一艘载有芥子气的盟军船毒气泄露，致死者的尸检中也发现了类似情况。美国一个专门负责化武的秘密机构资助耶鲁大学的Goodman和Gilman研究氮芥，但这两位科学家却在此研究中考虑到氮芥能否杀灭白血病人体内泛滥的病态白血球？在实验室中证明了氮芥对白血病有效，但在临床实验中却转为治疗淋巴瘤（不知道为什么？也许和找不到病例有关？如上所述ALL一种较罕见的癌症）。他们俩说服一位耳鼻喉科医生进行初步临床试验，结果证实了氮芥治疗癌症的有效性。他们的文章发表在Farber的眩目结果出炉之前的几个月，面对几乎同样的结果和问题—治疗有效但很快复发。

博主注：化疗（无论是细胞毒还是靶向药物）在白血病上首先应用也许不是巧合，因为这种几乎是全身性的疾病不是手术和放疗容易解决的（如果不是完全无能为力的话）。

1950年代，人们都在寻找如何彻底地杀灭肿瘤细胞的方法（与当初Halsted的根治性手术的思路类似）。Farber通过社会募资为主建立的儿童医院（主要治疗儿童癌症）之后，开始尝试寻找能够解决这一问题的新药。1940年代Waksman发现的放线菌素D可以破坏DNA，于是被Farber拿来用于尝试癌症治疗。由于放线菌素D治疗白血病无效，1955年又开展了对多种实体肿瘤的临床试验，但发现它毒性过大且只对一种罕见的肾癌（Wilm氏肿瘤）有效。当时Wilm氏肿瘤治疗的标准方法是手术后再用X-射线进行放疗。考虑到放线菌素D对此肿瘤的肺部转移灶有效，Farber与放射科医生合作，用放疗和化疗的联合使用第一次“治愈”了实体瘤（也就是使复发期大大延长）。

几乎与此同时，国立癌症研究所（NCI）开始尝试采用联合化疗方法治疗癌症。这种理念受到此前抗菌药物合用治疗成功对抗耐药菌的影响。这家在1937年由罗斯福总统签署成立的机构，由于此后不久美国卷入二战使举国变为战时体制而几乎停摆，战后才开始走入正轨。

当时的NCI临床中心主任Zubrod通过建立联盟（consortium）的方式，集中多家医院的力量，采用同一标准在不同地方对同一种药物进行试验，而现在这已成为大样本、多中心临床试验的标准做法。联合化疗试验使用的药物，从2个增加到到3、4个，确实使白血病治疗的有效率得到明显提升。由于采用的抗癌药都是细胞毒性药物，白血病治疗单元在NCI内部甚至获得了“肉铺”的“美誉”，但肿瘤复发或耐药问题依旧存在。

NCI一位执著的研究者Min Chiu Li在治疗绒毛膜癌的过程中，发现化疗导致肿瘤消退后，由肿瘤分泌的一种因子绒毛膜促性腺激素hcg（这种激素正常组织除了在孕期是不分泌的）仍迟迟未能恢复正常水平。Li认为这意味着体内的肿瘤仍未被清除，于是继续给药直到hcg水平恢复到零。NCI领导层认为，Li的这种做法是拿已经被“治愈”的病人做试验，罔顾剂量增加会带来更大毒性的风险，于是解雇了他。不过在他离开NCI后，对病人后续治疗结果的观察发现，那些停药早的病人几乎无一例外地复发了，而在他坚持下（在可见的肿瘤消失后）又继续服用了几周甲氨喋呤（使hcg恢复到零）的病人则没有复发。这是在肿瘤化疗上第一次取得了没有复发的成绩！

博主注：Li的做法在当时的肿瘤化疗中是一个进步，开始不被理解，但后来得到认可。不过到了靶向治疗的今天，Li这种做法大概仍会遭受批评--不再是对创新者的误解，而是基于现在开始对尽量杀灭肿瘤细胞这一理念的否定。可是，未来人们的观念是否还会象钟摆一样再次改变？