摘译自：Dibué-Adjei M, Brigo F, Yamamoto T, Vonck K, Trinka E. Vagus nerve stimulation in refractory and super-refractory status epilepticus - A systematic review. Brain Stimul. https://doi.org/10.1016/j.brs.2019.05.011

癫痫持续状态（SE）系癫痫发作终止机制失效或异常持续发作机制启动（T1）所致，可导致长期的不良后果，如神经元死亡、神经元损伤以及神经元网络异常。西欧成年人SE年发病率为36.9/100000。儿童和老年人的发生率最高，在贫困国家可达82/100000/年。难治性SE（RSE）是指在一种苯二氮卓类（一线治疗）和另一种抗癫痫药物（二线治疗）治疗下仍持续发作的SE。超级难治性SE（SRSE）是指经麻醉药治疗48小时仍继续发作的SE。SE带来了沉重的医疗保健投入负担，一项研究估计德国每年需在SE上投入2亿欧元。绝大多数费用和资源消耗在RSE和SRSE，两者需要更长的住院时间、更强的治疗和监护。而且，RSE和SRSE有较高的死亡率：近期芬兰的一项研究显示RSE和SRSE的第一年死亡率分别是22%和36%。

由于RSE和SRSE的高死亡率，一些被批准用于SE、但无证据证明其对RSE或SRSE有效的非标准治疗常被应用。麻醉药是RSE/SRSE治疗的支柱。由于缺乏对照研究，尚不清楚哪些麻醉药是最佳选择。有学者指出，目前缺乏RSE/SRSE的预后数据，且由于治疗方法的不统一，随机对照研究也缺乏可行性。

迷走神经刺激术（VNS）分别于1994年和1997年被欧洲和美国批准为药物难治性癫痫的辅助性治疗措施，通过植入一个连接有脉冲发生器的螺旋形电极对左侧颈段迷走神经进行间断的电刺激。VNS完全终止癫痫发作仍仅见于实验研究和个案报告。尽管有报道VNS可以减少SE发生或复发，但关于紧急植入VNS是否有助于终止SE仍有争议。2015年曾有一篇系统性综述，纳入了紧急植入VNS治疗RSE的个案报告和病例总结，结果显示，VNS可终止76%的全面性SRE和26%的局灶性RSE。本文对所有VNS治疗RES/SRSE的报道做一综述。

研究方法和结果：

“有效”定义为：植入VNS后RSE/SRSE终止且无后期死亡；主要发作形式显著减少（>50%）或完全无发作或SE复发。

共检索出396篇文章，其中符合要求的26篇文章描述了45例接受VNS治疗的SE病人。

38例因RSE/SRSE紧急植入VNS。5例系难治性局灶性SE。1例系睡眠中脑电SE，1例系急性脑炎合并局灶性RSE。

紧急植入VNS的病例中：RSE/SRSE终止者占74%（28/38），未终止者占18%（7/38）,3例不详。

有效率为82%（31/38）。

因非急性RSE/SRSE或脑电SE植入VNS的病人，有效率为100%。

病因和治疗

紧急植入VNS的病例中，45%（17/38）描述了RSE/SRSE的病因：停用抗癫痫药物5例；脑炎6例；发热7例；癫痫性脑病13例。

22例报道了植入VNS之前的治疗情况：11例用过异丙酚，16例用过苯巴比妥，8例用过咪达唑仑，4例劳拉西泮，1例地西泮。3例用过激素；5例用过氯胺酮；2例静脉用过免疫球蛋白；2例生酮饮食；2例接受过血浆置换。

VNS植入前后的RSE/SRSE持续时间

描述了VNS植入前后RSE/SRSE持续时间的分别占病例数的34%（13/38）和50%（19/38）。植入前RSE/SRSE持续时间的中位数为18天（3-1680天）；植入后RSE/SRSE持续时间中位数是8天（3-84）天。

VNS参数

50%（19/38）描述了VNS参数。输出电流的中位数是1.5mA（1-3mA），频率中位数是30Hz（20-30Hz），脉宽中位数是500μsec（250-500μsec），工作周期中位数16%（10-58%）。

不良反应

1例术后第四天反复出现心动过缓和低血压（与硫喷妥钠合用），导致心跳骤停，复苏后恢复良好，继续应用VNS，未再发作。1例热性感染相关性癫痫综合征病人在电流强度增至1.75mA（36小时内）后间断出现心动过缓。1例在电流强度从0.25mA升至0.5mA后出现癫痫发作加重，降回0.25mA后恢复。4例死亡（11%），均与VNS植入无关。1例25岁男性死于紧急植入VNS术后13天，术后前72小时内SRSE被终止，但之后复发，未能终止。1例婴儿SRSE死于VNS植入1月后，无法终止SRSE发作。1例热性感染相关性癫痫综合征儿童死于VNS植入后第15天，未能终止SRSE，导致中毒双侧脑水肿和多脏器功能衰竭。1例82岁男性在VNS植入1年后死于全面性强直阵挛发作。

讨论

紧急植入VNS治疗RSE/SRSE的有效率可达82%（31/38），74%（28/38.）可终止RSE/SRSE，起效时间中位数为8天（3-84天）。

除了麻醉药，尚不清楚还有哪些更理想的治疗措施。

随着突触GABA受体内在化和表面NMDA受体增加，SE发作后数小时或数日出现表观遗传学和遗传学改变导致兴奋性和抑制性蛋白（如，P物质）表达改变可能是导致针对经典抗癫痫靶点的抗癫痫药物抵抗的原因。基于此，探索新的非药物治疗方法可能会对药物难治性SE有特别的益处。

Arya总结了一些这样的治疗方法及其证据水平：有1级证据证明热疗并未显示出比现有治疗更好的效果且增加了安全隐患；一些小宗病例报告显示切除性手术治疗SRSE有效；1项病例回顾显示电痉挛疗法治疗RSE/SRSE有效；有病例报告显示前丘脑深部电极刺激术可有效治疗RSE/SRSE；关于生酮饮食的报道比VNS还少，近期有报道14例RSE儿童经生酮饮食治疗，10例在7天内达到脑电发作减少50%以上。

长期观察证实，VNS可以达到使60%以上的药物难治性癫痫病人的癫痫发作次数减少50%以上。

结论：

紧急植入VNS具有潜在的终止RSE和SRSE的作用，可使74%（28/38）的RSE/SRSE终止，但数据来自IV级证据（偏倚风险较高），需开展前瞻性研究评价紧急植入VNS对RSE和SRSE的治疗价值。