用于轻度认知障碍诊断的群体相似约束功能脑网络建模方法

李伟凯, 高欣, 纪同俭, 王政霞

【摘要】功能脑网络为理解大脑功能激活模式及大脑信息传递结构提供了一种有效的生物标记，如何更加有效地利用先验信息构建准确的脑网络模型尤为重要。提出了一种基于群体相似性约束的功能脑网络模型，通过引入张量低秩约束，利用张量的核范数，求解一个在组内具有低秩先验的脑网络组。这种方法利用组内的相似性约束，收缩脑网络的解空间，从而有效地构建更优的脑网络模型。将所构建的脑网络用于轻度认知障碍的判别任务，实验结果表明，所提出的基于群体相似性约束的脑网络建模方法，能够构建出更具判别性的脑网络，并得到了与以往研究一致的显著性连边，进一步验证了所提出方法的有效性。

【关键词】   张量低秩  ;  大脑功能网络  ;  功能磁共振成像  ;  组约束  

  引用格式  李伟凯, 高欣, 纪同俭, 王政霞.用于轻度认知障碍诊断的群体相似约束功能脑网络建模方法. 智能科学与技术学报[J], 2019, 1(2):  145-153 doi:10.11959/j.issn.2096-6652.201922

Method of functional brain network modeling with group similarity constraint for mild cognitive impairment classification

LI Weikai, GAO Xin, JI Tongjian, WANG Zhengxia

Abstract  Functional brain network provides an effective biomarker for understanding brain activation patterns,the development of neurodegenerative diseases,and the structure of brain signaling.How to use priori information to build accurate brain network is particularly important in subsequent applications.A functional brain network construction model based on group similarity constraints was proposed.By introducing a tensor low rank constraint and using the nuclear norm of the tensor,a brain network group with a low rank prior in the group was solved.The group similarity constraints to shrink the solution space of the brain network was used,thus constructing a better functional brain network effectively.For evaluating the performance of the proposed method,the constructed brain network was adopted for the discriminative task of mild cognitive impairment.The experimental results show that the proposed functional brain network modeling method based on group similarity constraints can construct more discriminative brain network.In addition,based on the brain network constructed by the proposed method,the significant connections consistent with previous studies are obtained,and the effectiveness of the proposed method is further verified.

Keywords  low-rank of tensor ;  functional brain network ;  functional magnetic resonance imaging ;  group constraint

Citation LI Weikai.Method of functional brain network modeling with group similarity constraint for mild cognitive impairment classification. Chinese Journal of Intelligent Science and Technology[J], 2019, 1(2):  145-153

1 引言

阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease，AD）是一种神经系统退行性疾病^[1]。最近的一项研究^[2]指出，在65岁以上的人群中，AD影响记忆、推理和沟通能力，严重干扰人类的日常生活，最终可导致死亡。然而，不幸的是，到目前为止，仍然没有有效的手段可以治疗AD。因此，识别AD的早期症状，延缓AD发病和进展的药物或行为干预非常重要。

通常，研究者将轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）作为 AD 早期阶段的一个预测靶点^[3]。最近的一些统计研究发现，每年有10%～15%的MCI患者倾向于发展为可能的AD^[4,5]。无论是对MCI期还是MCI临床前的早期治疗都被认为是减缓AD进展的重要手段^[6]。因此，对于MCI的诊断显得尤为重要。

作为一种时间分辨率丰富、非侵入无辐射的医学成像技术，功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）技术为测量脑活动提供了一种非常有效的方法^[7,8,9]。然而，考虑到跨受试者自发的大脑活动或扫描仪器的状态通常是随机且异步的，因此，利用fMRI从正常对照组中识别MCI患者仍然是一个严峻的挑战。相比之下，利用二阶或者更高阶的统计信息，功能性脑网络（functional brain network，FBN）能有效刻画大脑内部信息的传递方式，通过一个整体的方式对大脑的模式进行更加深入的分析和了解，从而为大脑的激活模式和拓扑结构进行一个更加深入的表述，为理解大脑以及神经退行性疾病提供一个更加稳健的生物标记。目前，针对脑网络的研究已经成为大脑科学神经科学中的一个信息研究热点^{[10,11,12,13,14]}。此外，大脑功能网络连接也被发现与一些神经退行性疾病（如自闭症（autistic spectrum disorder，ASD）^[15,16]、轻度认知障碍^{[12,17,b18,19]}、老年痴呆^[20,21,22]以及帕金森综合征（Parkinsonism disease，PD）等）高度相关。事实上，所有这些都在很大限度上依赖于最终估计的 FBN的质量，因此，估计一个更可靠的 FBN 显得至关重要^[23]。

最近的一项综述显示，最广泛使用的 FBN 建模方式是基于二阶统计量（或相关性）来刻画不同脑区或者兴趣区（region of interest，ROI）之间的连接^[24]的，这些基于相关性的脑网络建模方法通常比复杂的高阶方法更加有效。因此，本文主要关注基于相关性的方法，并简要回顾皮尔逊相关（Pearson’s correlation，PC）^[25]、稀疏表示（sparse representation，SR）^[26,27]以及一些相关的变体等方法。由于数据采集时存在噪声，因此构建的脑网络不可避免地会存在稠密的连接，包含大量的噪声或虚假连接。一个解决办法就是引入稀疏的先验信息，如阈值方法或LASSO的方法^[25]。但是，需要注意的是，脑网络是一个复杂的系统，并不简单地只有稀疏性一个先验信息^[13,28]。目前，为了获得更有代表性的FBN，已经有研究提出了更好的FBN估计和神经疾病诊断。事实上，它们大部分都可以在一个正则化的框架下进行解释，这说明一个可靠的FBN 估计模型不仅要很好地拟合数据，而且要有效地编码大脑组织的先验知识^[29]。实践中，常用的先验信息包括稀疏性、模块性、群稀疏性、低秩和无标度性等^{[19,25,26,29,30]}。另外，还可以通过数据的质量^[23]以及其他先验知识^[31]构建脑网络正则项。FBN估计模型将这些先验信息转化为相应的正则项，从而提高了得到的FBN的性能和诊断的准确性。

事实上，在人类不断进化的过程中，大脑的结构和功能通常会趋向于具有一个相似的结构，从而保证对信息的处理最优，即组内的样本具有一定的相似信息^[31]。然而，目前主流的脑网络建模方式通常都是针对单个脑网络进行估计，因此会损失一定的组相似信息。实际上，这种组内的相似性约束能够更有效地指导大脑功能网络进行更精确的估计。因此，本文试图通过引入组内的相似性约束，利用正则化技术将组约束信息嵌入现有的脑网络模型中，从而利用组约束信息构建更加精确、稳定的脑网络。

目前主流的脑网络建模框架都是基于矩阵的正则化约束框架，然而，这种基于矩阵的方式很难嵌入脑网络在组间的相似性。因此，为了更好地刻画组内信息，本文将现有的矩阵正则化模型扩展到张量正则化模型。另外，考虑到实际上相似性约束转化为数学形式可以表示为互表达的方式，而这种互表达可以进一步通过低秩性先验信息来逼近，因此，本文通过张量的低秩正则化约束引入脑网络的组相似性约束。然而，低秩性约束的求解是一个非凸且NP难问题，因此，可以利用张量低秩正则项的上限张量的核范数将其转化为一个凸问题进行求解。另外，还可以利用 PARAFAC（平行因子）分解通过求解张量的特征值之和来求解核范数^[32]，从而通过对核范数进行惩罚得到一个有效的具有低秩特性的张量解，通过这种方式即可构建一个具有组内相似性约束的功能脑网络。相比于传统的脑网络建模方法构建的脑网络，本文方法所构建的脑网络嵌入了更多的有效信息，因此能够得到更加稳定的脑网络，从而提供更稳定的生物标记。

最后，本文将张量核范数正则项嵌入传统的偏相关脑网络以及全相关脑网络建模中，进行一个简单的验证。另外，利用轻度认知障碍的早期诊断精度作为度量来描述脑网络的性能，最后发现所提出的方法得到了更好的诊断精度。测试数据来源于ADNI（Alzheimer’s disease neuroimaging initiative）数据集。本文模型具有以下优点。

① 与传统的针对单个被试单独构建脑网络的出发点不同，本文提出了一种基于张量形式的脑网络建模方式，通过张量的形式，为群组整体同时构建脑网络，并通过张量正则化技术，构建一个具有组内相似性约束的脑网络。

② 本文将组内相似性约束转化为张量的低秩正则项，嵌入基于张量形式的脑网络建模，并进一步松弛成为张量的核范数正则项，并设计了相应的优化求解算法，得到了具有组内相似性的约束。

③ 将基于本文方法所构建的脑网络应用到对轻度认知障碍的分类预测任务中，实验结果发现，引入组内相似性约束后，能够得到更加具有判别性的脑网络，进一步分析发现，最具有判别性的方法具有生理上的可解释性。

④ 本文提供了一个基于组内相似性约束的模块，能够很容易嵌入现有的脑网络建模框架中。另外，为了验证这个扩展性的有效性，本文将 PC 和SR 作为基准试验进行测试，实验结果表明，本文所提出的方法能够有效地提升现有方法所构建的脑网络对于MCI分类的精度。

2 脑网络建模方法

人脑系统作为目前自然界中最复杂的系统之一，研究人员利用组学数据对其进行了刻画和分析，事实上，这种组学数据本身就体现了人脑连接的特点。人脑中有大量的神经元细胞，这些神经元细胞通过海量的突触互相连接，形成了一个高度有效的信息传递和处理网络。大量研究表明，大脑对信息和认知进行处理的基础就是脑网络中的拓扑连接。近年来，随着对大脑连接体系理解的进一步加深，为有效地加强学术界对脑网络连接的理解和重视，人脑连接组（human connectome）这一概念在2005年被Olaf Sporns首次提出^[33]。目前，脑网络连接可以从微观（神经元）、中观（神经集群）以及宏观（大脑脑区）3 个不同的尺度来刻画不同水平下的大脑连接拓扑，从而有效挖掘大脑的连接模式。由于目前数据采集设备的分辨率不足，现有的针对脑网络组学的研究通常是基于一个宏观尺度（即脑区或体素水平）的脑网络研究，通过脑电、脑磁、fMRI、弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）等技术，建立脑区之间的联系或者体素之间的连接。这里对基于 fMRI 数据的宏观尺度的脑网络建模方法进行简单介绍。

宏观尺度的脑网络首先需要获取宏观尺度的BOLD（blood oxygenation level dependent）信号，一般采用ROI或者脑区的平均信号。目前，一项脑网络的综述研究^[34]指出，基于二阶统计量的全相关的脑网络建模方式^[25]比其他复杂的脑网络方式更加稳定。此外，其他一些复杂的脑网络建模方式（从简单到最复杂）有偏相关模型^[35]、贝叶斯网络模型、结构方程模型^[36]、动态因果模型^[37]。事实上，大部分的脑网络建模模型都可以抽象为对于生理特征以及数据统计关系之间的建模，而这些模型都是在统计性能、生理特征表示以及计算鲁棒性之间的一种平衡和折中。比如基于全相关的 PC 脑网络建模模型，能够有效刻画脑区之间的相关关系，计算性能高效。然而，这种方式无法有效地在模型中嵌入脑网络中的生理先验信息，因此扩展性不足。动态因果模型虽然能够对大脑信息传递的生理信息进行刻画，然而其计算复杂度非常高，很难对大规模的网络进行计算，因此只能针对少量节点的网络进行建模。这些方法通常只针对有特点的先验信息或者统计信息进行建模，很难进行扩展，因此需要一种更易扩展的框架对脑网络进行建模。由于正则化框架在机器学习中可以很好地通过引入数据拟合项以及正则项对先验信息及物理假设进行建模，因此正则化技术也开始应用于脑网络建模中，对脑网络进行构建和约束，从而引入统计假设以及生物先验信息。文献[38]发现，这种正则化框架构建脑网络的方式为构建的脑网络嵌入先验信息提供了一种非常高效的平台，从而使得所构建的脑网络具有更好的生物可解释性，并且该框架下大量的优化工具包能实现非常高效的求解。由于本文更多的是对组内约束的验证，且考虑到二阶统计量的脑网络的稳定性，因此本文采用基于二阶统计量的最常用的相关性（PC 以及偏序相关）的脑网络建模方法作为基准方法，下面分别进行简要介绍。

2.1 基于PC的脑网络建模

2.2 基于稀疏表示的脑网络建模  

基于 PC 的方法是对全相关进行刻画的，因此其很难解决不同节点互相影响的混淆问题，而基于偏序相关的方法可以通过逼近全相关（即PC）的逆的形式来解决这个问题^[39]。然而，由于这种方式需要对相关矩阵的逆进行求解，往往会得到一个奇异解，因而常用的解决方式是利用稀疏表示（SR）来解决偏序相关求解退化的问题。目前基于 SR 的偏序相关脑网络的研究也非常广泛^[40]。SR的模型表示如下。

2.3 基于正则化框架的脑网络建模

事实上，现有的脑网络建模框架都可以总结到一个正则化框架中。正则化框架是贝叶斯概率统计模型中提出的概念，通过拉普拉斯变换，将约束信息转化为正则项，实现对有约束模型的求解，这种方式能够有效地使约束的先验信息在结果中得到表达。通过对常用的脑网络模型进行总结，发现这些模型都可以看作是在生物可解释性、计算性能以及统计鲁棒性之间寻求一种平衡。这样在数据和先验知识之间寻求平衡，就可以看成是对脑网络的约束，因此可以通过拉普拉斯变换，将约束项引入正则化框架中，并通过正则项的概念，将一些先验信息转换为模型的约束引入脑网络的建模中，正则化框架表示如下。

3 基于群体相似性约束的脑网络建模方法

目前的脑网络建模方法通常都是针对单个被试构建脑网络，因此很难引入组内脑网络之间的联系。本文试图通过张量模型，将合适的张量正则项嵌入脑网络构建模型中，从而引入这种组内的约束信息，并期望得到更加具有辨识性的脑网络。

3.1 模型假设

在人类的进化过程中，大脑不同区域之间的联系存在相似性。然而，现有的方法很少对这种群体内的相似性约束进行建模，指导脑网络的构建。事实上，这种相似性在网络构建的过程中能够提供非常有效的监督信息，因此可以利用这种相似性来约束脑网络的构建。组内脑网络间的相似约束如图1所示。

3.2 模型构建

传统的矩阵正则化建模方式无法有效地刻画组内的约束信息，因此，本文试图利用基于张量建模脑网络有效地引入组约束信息。利用三维张量有效地扩充样本的维度，从而嵌入组内的约束信息，进而将基于张量的脑网络建模方式形式化表示如下。

需要注意的是，本文仅将核范数正则项作为一个示例，试图对基于张量的正则化框架的有效性进行验证。事实上，可以根据相应的设计进一步引入其他的约束，如l_2,1-范数正则项等。

3.3 模型求解

考虑到模型本身是一个凸的不可微的优化问题，借鉴传统正则化框架下对脑网络模型的求解。本文对目标函数的拟合项和正则项分别进行求解。具体地，本文所提出的PC+LR以及SR+LR模型较PC和SR模型来说增加了一个张量核范数正则项约束。与l₁-范数正则项相同，张量核范数为一个不可导的凸函数，目前针对该类不可导凸函数问题的求解已有大量的研究工作^[41,42,43]。考虑到近端算子方法的快速求解能力，本文采用近端算子方法对目标函数进行优化求解，具体如下。

4 实验

为了验证方法的有效性，本文利用公开的阿尔茨海默症神经影像 ADNI 数据集进行验证和分析^[44]。ADNI数据集于2003年由美国国家老龄化研究所、美国国家生物医学成像与生物工程研究所、美国食品药品监督管理局，以及一些私营制药公司和非盈利性组织发起成立。ADNI 最初的目标是定义用于临床试验的生物标志物，并确定测量AD疗法治疗效果的最佳方法。

4.1 数据预处理

本次实验采取了与之前研究相同的数据^[47,48]计算了 fMRI 每个时间点的帧位移（FD），并在后续的分析中排除了超过2.5 min（50帧）数据的FD>0.5的被试^[49]。最后利用AAL（anatomical automatic labeling）图谱^[50]，将预处理的数据划分到116 ROIs，并最终得到了数据矩阵X∈R137×116。可参考文献[45]了解更多的预处理细节。

4.2 试验设置

为了验证所提出张量低秩正则项对脑网络建模的效果，本文将 PC 以及 SR 作为基准方法进行比较，分别用PC、PR+LR、SR、SR+LR对获取的数据构建脑网络模型。

脑网络模型构建完成后，需要对其进行评判，事实上，目前还没有一个统一的评判标准。因此，本文选择一种最常用的度量脑网络性能的方式，即将构建的脑网络对于神经性疾病的预测和分类作为对脑网络度量的指标。另外，考虑到脑网络中连接数目过多，为了保持评价结果具有良好的泛化能力，需要进行进一步的特征提取。为了避免特征提取对结果造成混淆效应，选取最简单的ttest作为特征提取的方式，选取p值小于0.01的连接作为特征输入分类器进行训练。同样，为了避免分类器的选取造成混淆效应，采用最常用的线性核支持向量机（support vector machine，SVM）作为分类器。最后，考虑到医学样本数量不足，使用严格的交叉验证来计算所得到的精度，作为所构建脑网络最后的性能评价。因此，实验流程一般分为两步：第一步，通过不同的参数训练不同的脑网络；第二步，对构建的脑网络进行特征提取，并利用交叉验证计算构建脑网络的性能。

为了对所构建的模型进行验证，考虑到一个小样本问题，本文利用留一法进行交叉验证，对所提出的脑网络建模方法进行评估。具体地，构建了内、外两层循环，在每次外层循环中，留一个被试数据作为测试集，将其余被试数据用于模型训练。为了选择参数，在内层循环中留一个被试数据作为验证集，并在内层循环中选择每次最佳的参数，对整体训练组进行重新训练。对于参数的选择，本文利用了网格搜索策略，稀疏以及低秩正则化的超参数的取值范围为[2⁻⁵,2⁻⁴,⋯,2⁰,⋯,2⁴,2⁵]，基 于 PC 的 阈 值 方 法 选 取 的 稀 疏 度 为 [5%,10%,⋯,95%,100%] ，其中90%代表了10%的虚假连接或者弱的连接被去除。

对于构建脑网络的评判标准，本文采用最常见的评判方式，将对于MCI诊断预测的分类结果的精度（accuracy）、敏感性（sensitivity）以及特异性（specificity）作为衡量脑网络优劣的标准，其数学定义如下。

4.3 试验结果

首先在图2中给出不同方法所构建的脑网络的邻接矩阵。

由图 2可以发现，基于低秩的方法并没有对原有的脑网络结构做太大的改动。因此，这种组约束信息能够有效地去除一些虚假链接。为了验证模型的有效性，仍然将精度、敏感性和特异性作为脑网络的评价指标，其在 ADNI 数据集上的结果见表1。

4.4 结果分析

通过上述实验结果可以发现，组约束的引入能够有效地提升基线方法（PC以及SR）在MCI分类任务上的有效性，这正是因为本文所提出的方法能够有效地嵌入这种组内相似性约束信息，从而有效地提升脑网络对疾病分类和诊断的最终精度和性能。

此外，对不同方法构建的网络的模块性、全局效率以及层级系数进行了分析，从而进一步分析构建的脑网络，结果如图3所示，属性值利用Gretna工具包计算，图中的误差限代表标准差。

由图3可以发现，引入组内相似约束信息可以有效地提升基准方法的脑网络模块性、全局效率以及层级系数等图论的拓扑属性。这些属性说明组内约束信息构建的脑网络能够有效地增强高度的小世界属性，这个结果也与目前大脑的研究相吻合，进一步说明了所提出方法的有效性和合理性。

对大脑运行机制以及模式的探索是目前极其重要的研究之一，而对于脑网络的分析和研究，是对大脑进行深入分析和建模的重要手段之一，而脑网络研究的一个重要基础是对脑网络的准确构建。本文利用正则化框架，利用张量的核范数约束，引入脑网络的组内相似性约束，试图构建更加准确的脑网络，从而对脑网络进行构建和分析研究。但大脑本身是极其复杂的，这给构建和分析带来了很大的挑战。虽然本文对脑网络的建模进行了改进，并取得了一定的进展，但仍然存在很多不足之处。一些待解决的问题和未来需要进一步进行的工作主要包括以下两个方面。

① 目前的脑网络并没有很好的评判标准，因此，本文只能利用最常见的对脑网络进行评判和分析的检验方法，将构建的脑网络应用于一些神经性疾病的诊断，然后将诊断的精度作为评判脑网络好坏的标准。下一步的工作是对脑网络进行进一步的研究，希望可以找到更好的脑网络评价的“精标准”。

② 本文通过张量正则化框架将现有的基于个体水平的脑网络构建扩展到组内水平的脑网络构建，有效地引入了组内约束性信息，如本文所采用的组内相似性约束。然而，大脑是一个极其复杂的系统，如何嵌入对大脑网络的先验信息仍然是一个挑战。

5 结束语

人脑是一个极其复杂烦琐的系统，事实上，目前人类对大脑的认知和了解仍然是微不足道的，因此，如何更好地刻画大脑仍然是一个具有挑战性和有意义的课题。在人类的进化过程中，大脑的拓扑结构和联系会趋于一种相似性的结构，而这种相似性事实上就可以视为一种自监督信息，可以更好地引导脑网络的构建和分析。另外，对脑网络的研究一方面为疾病诊断提供了信息的生物标记，另一方面能为新一代人工智能提供有效的指导和借鉴^[51,52]。因此，对脑网络的研究具有重要的意义。本文利用张量正则化，将核范数正则项嵌入脑网络构建模型中，可以构建一个具有组内相似性约束的脑网络。在优化过程中，利用PARAFAC分解得到了张量的特征值，计算张量的核范数。最后，将构建的脑网络用于对MCI的分类，实验发现，组约束的引入能够有效地提升原始模型的判别性。另外，本文想要说明的是，组约束信息不仅仅包括相似性约束，相似性约束也不仅仅可以通过核范数来近似。本文仅是一个分析组约束的有效性的验证性试验，因此，本文所提出的模型仍然存在一定的改进空间，比如对于模型图谱的选择、样本量的扩充，以及正则化参数的优化。对于低秩的逼近以及如何更好地刻画脑网络组内的约束信息仍需进一步的研究。