佛波酯具有抗HIV-1和激活蛋白激酶C（PKC）的活性。佛波醇的C20、C3/C4、C9位的含氧基团主要与PKC结合，佛波醇的C12/C13位的脂质主要与抗HIV-1活性和PKC-配体复合物的形成有关。佛波醇衍生物的C13和C14环丙烷环对抗HIV-1活性的影响仍有待研究。通过佛波醇的水解反应得到佛波醇开环衍生物，合成了佛波醇开环酯，并对这些佛波醇开环衍生物进行了抗HIV-1活性评价，用等温滴定量热法测定了部分佛波醇开环衍生物的PKC-δ蛋白亲和常数（Kd）。结果表明，环丙醇类化合物的化学裂解可能影响其抗HIV-1活性和与PKC的结合活性。活性最高的化合物S11（EC=0.27 μM，CC 10 = 153.92 μM）对HIV-1逆转录中间产物（ssDNA和2LTR）的表达有明显的抑制作用，可能在病毒进入细胞的过程中起作用，但对PKC-δ蛋白无亲和力。化合物S11可作为进一步临床前试验和抗HIV-1药理机制研究的潜在候选化合物。

Synthesis of compounds S1-S17. Reagents and conditions: (a) decanoic acid or cinnamic acid (1.5 eq), EDCI (1.0 eq), DMAP (1.0 eq), DCM, overnight; (b) Na2CO3, DCM; (c) biotin (1.0 eq), EDCI (1.5 eq), DMAP (1.0 eq), DMF, overnight; (d) NaHCO3, EtOAc; (e) decanoic acid or cinnamic acid or acetic anhydride (2.5 eq), EDCI (1.0 eq), DMAP (1.0 eq), DCM, overnight.

PKC-δ Protein affinity constant (Kd) of compounds A: phorbol Kd= 18.7 ± 2.0 μM; B: Z1-1 Kd= 100.0 ± 15.0 μM; C: Z1-2 no detectable binding; D: Z1-3 no detectable binding; E: Z2-1 Kd= 50.0 ± 9.0 μM; F: Z2-2 Kd= 79.0 ± 2.5 μM; G: S10 no detectable binding; H: S17 no detectable binding; I: S8 no detectable binding; J: S11 no detectable binding.

参考文献：

HUANG Xiao-Lei, HUANG Xu-Sheng, LI Qi-Run, MA Meng-Di, CUI Ya-Dong, YANG Liu-Meng, WANG Hai-Bo, LUO Rong-Hua, CHEN Jing-Lei, YANG Jing-Xuan, LIN Jin-Rong, LI Du-Xin, ZHENG Yong-Tang, ZHANG Jian. Seco-cyclic phorbol derivatives and their anti-HIV-1 activities [J].Chin J Nat Med, 2023, 21(0): 1-12. doi:  10.1016/S1875-5364(23)60482-0