人类对肿瘤的认识在不断深化。

       最初，肿瘤作为恶性增殖的细胞，被看成没有组织的乌合之众，就像是一群没有头领的“疯狗”。对付他们的办法当然是斩草除根，一个不留。

       后来，人们认识到，肿瘤实际上是一个严密的组织：有头领大哥（干细胞，cancer stem cell），有小弟（其它癌细胞）。使肿瘤细胞不断增殖的罪魁，只是少数大哥。这种理论被称为肿瘤的“阶级”性（Tumor Hierarchy），就像“狼群”：头狼也就是cancer stem cell才是最致命的。因此对付肿瘤的办法改成擒贼擒王的策略。

       然而，王侯将相，宁有种乎？皇帝轮流做，明天到我家。肿瘤内不是只有一个狼群，而是很多，哪个狼群的头狼成为天下的盟主，还要看各自的机缘。真实情况常常是在外界环境的影响下，不同狼群你方唱罢我登场。比如使用抗癌药后，肿瘤细胞会迅速获得抗药性，就是因为具有抗药性的肿瘤细胞群迅速崛起。于是人们认识到，使用抗癌药的情形类似乱世，不同的肿瘤细胞群就像纷纷崛起的诸侯，那些能更好适应环境生存的肿瘤细胞，就会迅速壮大，入主中原，号令天下。这种现象被称为肿瘤的克隆进化（Clonal Evolution）。可以理解为“群狼”。

       事情还要再复杂些。好人不作为，恶人就胜利（All that is necessary for thetriumph of evil is that good men do nothing）。免疫系统的失调，常常是肿瘤发展壮大的一个重要原因：不仅疯狗环伺，群狼顾盼，“牧羊犬的打盹”常常也是难辞其咎。

       不仅如此，坏人常常还有好邻居助纣为虐。肿瘤细胞周围的正常细胞（Stromal cells）有时就是这些坏人的好邻居，好人眼中的恶邻。如果说肿瘤细胞是狼，那么有些正常的细胞就是狈。狼狈为奸在肿瘤的发展中是很常见的。

擒贼擒王，控制狼群

       在肿瘤治疗中，如果能集中火力对付那些头狼，也就是肿瘤干细胞，很明显将会是事半功倍的。自从肿瘤干细胞被确定以来，很多人都试图找到能专门杀伤肿瘤干细胞的特效药。

       2009年，Salinomycin被发现能有效杀伤乳腺癌干细胞，它对小鼠中乳腺癌干细胞的杀伤力比抗癌药paclitaxel强100倍¹。

       2012年，发现一种抗抑郁药物thioridazine能杀死白血病干细胞，但是对正常血细胞没有影响²。

       目前寻找针对肿瘤干细胞的有效药的方法主要是差别筛选，就是用正常细胞和肿瘤干细胞模型来筛选所有可能的药品，寻找那些能杀伤肿瘤干细胞，但是对正常细胞没有影响 药物。在另一方面，也可以找到肿瘤干细胞的软肋，也就是找到肿瘤干细胞的“marker”，那样，利用这些marker来设计药物或者抗体来靶定这些细胞群，也可能找到针对肿瘤干细胞的特效药。

当你的女友改名Mary，如何再送她一首菩萨蛮——面对群狼的纠结

       在出现抗药性的情况下，针对原来的肿瘤细胞群的抗癌药很显然是不管用了——女友已改名叫做Mary了。解决的办法有几个。

       首先是使用针对新的肿瘤的药物，这样就能减少肿瘤因突变而生存的机会。

       其次是把原来的肿瘤药物周期性的使用，而不是连续使用。在这种周期性使用的休整期，肿瘤细胞常常又恢复成原来的突变为主的细胞群，就像女友的名字又改回去了，就可以增加原来的抗癌药的作用效果。

       再次是使用多种抗癌药联合作战，杀死狼群。 

从小丽到Mary的一个例子——谁让肿瘤细胞无懈可击？

       三国杀中，一个万箭齐发，大家都纷纷掉血；而少数角色，因为持有无懈可击，则巍然不动。

       结肠癌细胞也是一样。一种针对细胞表面蛋白EGFR的化疗方法（Anti-EGFR），能够用来治疗结肠癌。尽管这种治疗对大多数结肠癌细胞很有效，可是少数结肠癌细胞具有一种特殊的KRAS基因突变，确保他们能够躲过化疗的攻击^3-4。那些含有KRAS基因突变的肿瘤细胞，就像手持无懈可击的三国杀英雄一样。因此，假如我们预先知道了这些肿瘤细胞的手牌，就不会浪费万箭齐发了。

       有些肿瘤细胞一开始明明不含有大量突变的KRAS，然而在使用Anti-EGFR的化疗5—11个月后，突变逐渐积累，抗药性逐渐产生。那么，KRAS突变是原来就有的，还是在使用化疗中逐渐发生的呢？也就是说，这个无懈可击，是手牌中原来就有的，还是后来摸牌时抓到的。

       答案是，KRAS突变是原来就有的。通过对KRAS基因的检测发现，肿瘤细胞中既含有正常的KRAS，也含有少量的突变的KRAS。就是那些潜伏的含有少量突变KRAS的肿瘤细胞，后来发展壮大，导致肿瘤细胞的抗药性。

       原来肿瘤细胞天生就是一手好牌。

       理论上，解决的办法其实很简单：一是早期检测，洞悉肿瘤细胞的基因，尽量不浪费万箭齐发；二是发展针对别的基因的疗法，比如不同于EGFR的其它基因，这样，含有KRAS突变的肿瘤细胞就会缴械了，这相当于使用南蛮入侵。事实上操作起来要困难的多，肿瘤细胞常常有更多的技能。要想战胜它们，还有很长的路要走。

激发牧羊犬的使命感

       牧羊犬的失职，也就是免疫系统不作为，也是一种致命的忧伤。唯一能做的就是想办法激活免疫系统的作用。

       很多细菌能激发免疫系统的功能，就像正常细胞的羊群旁边的一只只狐狸，能让免疫系统这个牧羊犬不睡觉。

       当然这种激发最好在肿瘤发生之前就开始，如果肿瘤已经进入末期，那么这种激发常常会加速患者的死亡。去年加州大学Davis分校的两个研究者给3名晚期癌症患者接种一种叫做Enterobacteraerogenes的细菌，试图拯救这3个人，结果三个人都死掉了，其中2人并发细菌感染的症状⁵。

警惕坏人的好邻居

       黑色素瘤细胞周围的正常细胞，在化疗过程中，常常分泌一种叫做HGF的分子，这种分子能够帮助肿瘤细胞更好的生存^6-7。

       古希腊神话中的英雄赫拉克里斯（Hercules）在遇到巨人安泰（Antaeus）后，发现对方和自己旗鼓相当，而且每次被摔倒后，都从大地（Gaia）上吸收力量，于是赫拉克里斯把安泰举在空中而杀掉了他。对于那些有好邻居的肿瘤细胞，也要切断他们与正常细胞的联系，才能更好地对付他们。

[1] Identification of selectiveinhibitors of cancer stem cells by high-throughput screening. Cell August 21, 2009; 138: 645–659.

[2] Identification of Drugs Includinga Dopamine Receptor Antagonist that Selectively Target Cancer Stem Cells. CellJune 8, 2012; 149:1284–1297.

[3] Emergence of KRAS mutations and acquired resistance toanti-EGFR therapy in colorectal cancer. Nature. 2012 Jun 28;486(7404):532-6.

[4] The molecular evolution of acquired resistance to targetedEGFR blockade in colorectal cancers.Nature. 2012 Jun 28;486(7404):537-40.

[5] Can bacteria fight brain cancer? Nature News 27 July2012.

[6] Tumourmicro-environment elicitsinnate resistance to RAF inhibitors through HGF secretion. Nature. 2012 Jul 26;487(7408):500-4.

[7] Widespreadpotential for growth-factor-driven resistance to anticancer kinase inhibitors. Nature. 2012 Jul 26;487(7408):505-9.