（十二）四姑娘的剑

       这世上能束缚人的，常常是开始给人安全感的东西：稳定的工作，值得依靠的宽厚肩膀，天真的希望，甚至是价值连城的手表——“表哥”和“无表哥”戴在手上的，其实不是表，是官位带给自己的安全感。

       还有的就是，锁。它也在最初给我们安全，然后又困住我们的手脚。

       曹操奉辞伐罪，旌麾南指，气势汹汹，结果中计用铁锁连船，最终折戟沉沙，梦断江南。

       数十年后，东吴的孙皓，仗恃长江天险，以千寻铁锁横于江面，最终却被付之一炬，“千寻铁锁沉江底，一片降幡出石头”，难逃亡国之君的命运。

       甚至法国著名的路易十六，沉迷于制锁，不能自拔，荒废朝政，最后上了断头台。

       我们这些鲁中的细胞们，也被一把锁牢牢地控制着。这把锁叫做E-cadherin¹。这把锁曾经让鲁中固若金汤，然而，对想要走出鲁中的我们，它又是如此的可憎。乳腺中的上皮细胞，包括我和尚睥，都一度被这把锁牢牢地困在鲁中，动弹不得，只能老老实实地干活。

       可是这把锁却最终困不住我。如果说我是孙悟空，E-cadherin就是五行山的话。我最终等来了一个取经人：CDH1突变。

       庆典惊变之后，我突变的10个基因中，有一个就是CDH1（参见“一个癌细胞的奋斗史之五：庆典惊变”），它编码的蛋白就是E-cadherin。

       所以，我身上的这把锁，其实被不知不觉地打开了。这也是我在听了小红的青埂峰奇遇之后，能够纵横四海，周游帝国的原因。

       但是毕竟只有我才有这样的福利，我希望我的兄弟们也能和我一样：帝国任我行。于是在周游帝国时我脑中逐渐形成一个计划。这个计划分两步：第一步，带领我的小弟们离开鲁家庄（代号EMT³）；第二步，在别的地方定居（代号MET⁴）。这个两步计划看似简单，实际非常困难。要想离开鲁家庄，需要先混进我们的邻居，间充质干细胞中；要想在他乡定居，还要重新摆脱间充质干细胞的身份。

       我和尚睥等表皮细胞被一把把锁束缚着，为了节省空间被压缩的象一块块豆腐，而且我们是有方向的，头上脚下的立于基底膜之上；而我们周围的间充质细胞则随便的多：首先链接他们的不是E-cadherin而是N-cadherin²，其次他们不是方形的，而是很舒展的梭形，最后，他们不需要整天站着（没有细胞极性）。

       从风陵渡口回来，我就开始了我的行动。展开了第一步计划，离开鲁家庄，混入间充质细胞。我们和间充质细胞如此不同，所以混入其中谈何容易，虽然相距近在咫尺，可是艰难如远在天涯。这是一项堪比摩西带领以色列人逃离埃及一样的行动。

       从不死古卷上我得知，为了像摩西一样带领弟兄逃离鲁中，要打开E-cadherin之锁；尽管我有CDH1突变，要想彻底断开这把巨锁，我需要两把古剑。

       剑自古是兵器中的君子，卓尔不群，从来名剑风流，必然用剑。琴心剑胆，读来潇洒风流，若是琴心枪胆，就似乎粗俗不堪；汉高祖斩白蛇的得了天下，用的若是刀，就如厨师切菜一般，索然无味，气势全无。

       帝国有两柄古剑，锋利异常，名字却有趣的紧，分别叫蜗牛（Snail⁵）和懒汉（Slug⁶），这两柄剑是E-cadherin的克星。

       守护着两柄剑的，是传说中的四姑娘（girlfriend，简称GF），高个姑娘（HighGF，即HGF），优雅姑娘（ElegantGF，即EGF），屁股大姑娘（PiguDa GF，即PDGF）和颓废姑娘（TuifeiGF即TGF）⁷。四姑娘中最厉害的是颓废姑娘，她平时是严格防止细胞变成癌细胞的，可是在癌细胞转移的时候，她就因为自己没有控制住癌细胞而失落，变得很颓废，充当癌症转移的助手。

       问题是，如何赢得四姑娘的芳心，让我把玩一下帝国古剑：蜗牛和懒汉？

[1] CDH1.Wikipedia.

[2] CDH2.Wikipedia.

[3] EMT.Wikipedia. 诱发肿瘤转移的关键细胞事件。

[4] MET.Wikipedia. 在血液中的肿瘤重新寻找生长点的细胞事件。

[5, 6] Snail and Slug. Wikipedia.这两个蛋白能抑制E-cadherin的表达。象Snail这类的转录因子，因为参与EMT，被称为EMT-TFs，其它的成员包括ZEB1，Twist，Goosecoid，FOXC2等。The basics ofepithelial-mesenchymal transition. J ClinInvest. 2009 June 1; 119(6): 1420–1428.

[7] HGF, EGF,PDGF and TGFβ. 都是诱导EMT的，存在于细胞基质中的信号分子。TGFβ原来被发现时抑制表皮细胞增殖的，可是它也能促进肿瘤转移。