201年前，也就是1812年，新英格兰医学杂志（NEJM）在美国创刊。作为临床医学领域最好的杂志之一，新英格兰医学杂志的影响因子在2006年达到51，是第一个影响因子超过50 的发表研究型文章（而不是综述）的杂志。200年来，这本杂志见证了人类同疾病斗争的奋斗历程，辉映着医学领域无数杰出人物的光荣，也将承载人类战胜疾病的梦想。因此，在200年后的2012年，新英格兰医学杂志回顾人类同癌症作斗争的历程。我当时把这篇文章全文翻译出来。另一方面，柳叶刀杂志分析了未来十几年（2008—2030）癌症的发展趋势，根据这部分内容，我预测了相应的癌症研究的走向。从1812到2030，刚好218年。

过去的200年

•癌症研究简史

        200年来，人们对癌症的认识，从小溪逐渐流成大河。

        在19世纪初，人们对肿瘤的认识就是测重量和大小。然而天才人物常常脱颖而出，引领时代。借助于粗陋的显微镜，Rudolf Virchow在1863年超越时代地提出了癌症的细胞起源；Stephen Paget则在1889年就用“种子-土壤”理论来解释肿瘤的转移，而这一理论即使在今天看来，依然卓尔不群，引人长思。     

        20世纪不但是科学发现大爆发的时代，也是肿瘤研究的黄金时代。Peyton Rous在1911年发现能引起癌症的病毒；Theodor Boveri则在1914年发现染色质的突变会导致癌症。接下来的30年，并没有什么激动人心的发现。也许科学研究也有爆发前的沉寂吧？

        在这里，需要简单回顾一下分子生物学的巨大突破，这是任何生命科学领域都不能不提的巨变。1944年，洛克菲勒大学退休的科学家Oswald Avery，利用肺炎链球菌完成了一个革命性的实验，证实遗传信息是通过DNA，而不是蛋白质来传递的。这项研究直接促成了1953年沃森和克里克发现DNA双螺旋结构。生物学领域DNA双螺旋结构的发现，几乎和物理学领域万有引力定律一样伟大；沃森和克里克在生物学领域的地位，也几乎可以和牛顿在物理学领域的地位媲美。在DNA结构确定以后，生物学领域的发展简直可以用势如破竹来形容：激动人心的结果层出不穷，而很多结论又被不断推翻或者补充。8年之后的1961年，Nirenberg发现了遗传密码，确立了从DNA到RNA再到蛋白质的中心法则；随后Temin，Mizutani和Baltimore发现遗传信息也可以从RNA到DNA，从而修正了中心法则；DNA分子如此狭长，以至于很难在实验室研究。1970年，Smith和Wilcox发现了能切断DNA的酶，这迈出了生物科技重要的一步，也使基因组测序成为可能。从1944年直到70年代分子生物学的飞速发展，为生物学每个学科都注入了新的活力。

        癌症研究领域当然也是分子生物学的受益者：在1981年，最重要的抑癌基因p53的抑制肿瘤作用被发现；1986年，另一个抑癌基因Rb得到确认。1990年，消息传来，癌症的发病率和死亡率在历史上第一次下降。遗传学领域也有很多重要的发现：1991年发现APC突变与结肠癌相关；1994年，同乳腺癌相关性密切的BRCA1突变也得到证实。

         21世纪最初几年，几项重要的分子生物学成就，也成就了癌症研究。2000年左右完成的基因组测序，对许多学科都产生深远的影响，为癌症基因组学奠定了基础。2008年，国际癌症基因组联盟（International Cancer Genome Consortium, ICGC）成立，致力于对25000种以上的癌症基因组进行大规模研究。另外，表观遗传学（Epigenetics），小RNA（microRNA）也很大程度革新了人类对于癌症的认识。1953年，癌症的相对生存率只有35%，1975年达到50%，而到了2005年，这一数字则上升到了68%。

•癌症治疗手段的进步

         手术治疗。1809年，Ephraim Mcdowell在没有实施麻醉的情况下，完成了卵巢癌摘除手术。这项手术宣告肿瘤可以通过手术来治疗。随着麻醉技术的采用（1846，John Collins Warren）和无菌操作的引入（1867，Joseph Lister），手术成为癌症治疗的有效手段。到1896年，William Halsted采用乳房切除术（Mastectomy）来治疗乳腺癌，是癌症手术治疗的里程碑之一。尽管Halsted采用的切除被人们成为过于激进，而且在若干年后（事实上，是直到74年后），才有人质疑这种手术，手术切除在20世纪前50年，一直是癌症的唯一选择，而且只有少数人有机会接受这种治疗。

         放射性治疗回溯到1895年。那时候，伦琴刚刚发现X射线，而居里夫妇则在这个启示下发现了镭。到了1928年，人们发现放射性疗法能够治疗脑癌。50年代，钴代替镭成为放射性治疗的选择。放射治疗师能够精确控制射线，最大程度的杀伤肿瘤，而减少对正常组织的伤害。

         化疗。然而，人们逐渐发现，手术治疗和放射性治疗远远不是很有效的疗法，只有大约三分之一的癌症能采用这两种方法治疗，对于更多的肿瘤，这两种疗法都差强人意。在20世纪初，Paul Ehrlich就致力于用化学药品来治疗癌症。也是他创造了化疗（Chemotherapy）这个词。随后，肿瘤的动物模型被建立起来。在随后的将近半个世纪的时间里，科学家们用动物模型来检测各种抗肿瘤药物。大部分的结果是令人沮丧的，不过让人们看到了化疗曙光的是：1943年，耶鲁大学用氮芥（Nitrogen mustard）治疗淋巴瘤；1948年，叶酸拮抗物治疗小儿白血病。这些努力在60年代中期导致了可喜的成功：联合化疗可以有效地治疗儿童白血病和成人霍奇金瘤。

         偏见比无知更可怕，因为无知意味着谦虚接受，偏见则导致固执己见。在手术治疗和放射性治疗大行其道的年代，临床医生很少愿意尝试化疗药品。甚至在几种化学药品的疗效得到确认后，化疗也仅仅被用来作为手术和放疗的辅助治疗措施。70年代，两项研究巩固了化疗的地位：一项是1975年L-PAM的抗肿瘤研究，另一项是1976年联合几种抗癌药（(cyclophosphamide, methotrexate, 和fluorouracil)的抗肿瘤研究。这些研究都证实了化疗的有效性。

         靶向治疗。传统意义上的化疗很难区别正常细胞和肿瘤细胞。如今，化疗已经能够靶定一些具体的肿瘤标记，从而集中精力对付肿瘤。2006年Druker报道了Imatinib对于慢性骨髓瘤的疗效，这一药物能够靶向慢性骨髓瘤中的一种特殊的染色体变异。除了针对各种肿瘤中的特异的标记，比如乳腺癌中的雌激素受体（ER），癌症干细胞（Cancer stem cell）的发现使人们把目标转移到寻找专门识别干细胞的药物上。2009年，人们发现Salinomycin能特异地杀死乳腺癌干细胞；2012年，抗抑郁药thioridazine则被发现能杀伤白血病的干细胞。

         免疫治疗。手术，放疗，化疗一直是癌症治疗的三驾马车。然而最近，癌症的免疫治疗越来越受到重视。免疫学是一门古老的学科；抗体的发现到现在有将近120年（1880s，抗体被发现）的历史，然而直到最近30年，免疫学才开始渗透到癌症研究之中。1975年Kohler和Milstein发展了抗体技术。1997年，FDA正式批准了一个用来治疗B细胞淋巴瘤的抗体rituximab。除了抗体技术，免疫学孕育了丰富多彩的癌症治疗手段。细胞免疫就是其中一例。1985年，人们发现白细胞介素2能够抑制转移性黑色素瘤和肾癌。1992年，白细胞介素2被批准用来治疗转移性肾癌；1998年则被批准用来治疗转移性黑色素瘤。当然还有很多其它的免疫疗法。

未来的18年

 •癌症发展趋势       

        未来癌症的发展趋势：发病率会越来越高，死亡率越来越低。去年《华盛顿邮报》，《科学美国人》等杂志竞相转载了一个有点令人沮丧的消息：到2030年，全球癌症的发病率将升高75%。这一消息来源于著名医学杂志《柳叶刀》。这篇关于2008到2030年全球癌症发展趋势的文章，是基于1988到2002全球癌症发展趋势，以及2008年年度的癌症统计而做出的预测。假如现在的趋势持续而不被控制的话，那么到2030年，全球癌症的发病率将从2008年的1270万升至2200万，升高约75%，男性增长高于女性，分别为81%和69%。即使排除人口增长的因素，实际癌症发病率的增高也是很惊人的。从这项统计中能发现一些规律：随着社会，经济的发展，医疗卫生水平提高，感染导致的癌症比如子宫癌，有下降的趋势，但同时，同生育，饮食，激素的广泛使用相关的癌症比如乳腺癌（女性），前列腺癌，和结肠癌则呈上升的趋势。

        至于中国，病毒引起的癌症发病率将会下降，不良生活方式，环境造成的癌症，比如肺癌，乳腺癌，前列腺癌等发病率将越来越高。在中国男性中，肺癌的发病率和死亡率都是最高，女性中，则是乳腺癌发病率第一，肺癌死亡率第一。

•癌症研究的发展趋势

        癌症控制一直都是治疗为主，诊断其次，预防最少的格局，当然这个格局以后可能向诊断和预防倾斜，但是整体的比重，在可预期的将来，依然是治疗最大。

        基于癌症基因组学的个性化靶向治疗是现在癌症治疗领域最热的，但是问题很多，最主要的是抗药性问题。所以抗药性，联合用药，将是癌症靶向治疗的研究重点。免疫治疗是癌症治疗的最大希望，也将持续成为癌症研究的重点。

        诊断领域，癌症基因组学，基因检测是最重要的发展方向。

一句话

        癌症是老年性疾病。随着人口老龄化，癌症负担不可避免的越来越重。人们对癌症最理想的控制就是让人们带着癌症死去，而不是死于癌症：die with cancer but not of cancer。

[1] Two hundred years of cancer research. N Engl J Med, 2012 366, 2207-14.

[2] International network of cancer genome projects. Nature, 2010 464, 993-8.

[3] Global cancer transitions according to the Human Development Index (2008—2030): a population-based study. The Lancet Oncology, 2012 Volume 13, Issue 8, Pages 790 - 801.