最近，癌症研领域有个很重磅的发现。从自然科学顶级杂志Science，Nature，到科普杂志科学美国人，再到普通媒体BBC，经济学人，甚至晚报级别的报纸都纷纷报道了这一发现。一项严肃的科学研究能吸引如此多的社会关注是比较罕见的。可能的原因包括研究和大众息息相关，结论出人意料，以及对研究结论的通俗化解读。这一出人意料的通俗解读就是：「大多数癌症可能只是因为坏运气」。

坏运气

先来看看事情的来龙去脉。癌症运气说来自今年3月24日的自然科学顶级杂志Science上的一篇文章[1]，作者之一是Bert Vogelstein。文章分析了全球69个国家近48亿（全球人口的2/3）人口中17种癌症中遗传，环境和DNA随机改变的贡献，发现DNA随机改变同癌症发病率的相关性非常高（相关系数0.80，相关系数是统计学概念，其值在1和-1之间，越接近两头表示相关性越高）；在英国的32种癌症类型中，环境贡献29%，遗传贡献5%，DNA随机改变贡献66%。

要理解这一结论需要一些背景知识。基因是生命的基础，而基因常常会发生改变。一些关键基因（比如癌基因和抑癌基因）改变的逐渐积累会导致细胞生长异常，从而表现为癌症。那么同癌症相关的基因改变是如何产生的呢？原来我们一直认为只有两种来源，一是遗传（Heredity，H），另一个是环境（Environment，E），也就是H+E=HE。对于环境致癌我们常常有直观的感受，比如癌症村的存在足以说明恶劣环境引发癌症，其基础就是致癌物导致基因改变。遗传致癌不那么常见，但是道听途说也有些印象，例如某某家很多人都有癌症。当然这种家族群发的癌症中不大容易区分基因或环境的贡献，因为同一家族可能也有共同的环境。基因致癌最明显的例子是双胞胎的情况，能够说明共同的基因改变是癌症的基础。总之，一般我们认为，癌症相关的基因改变或者是源于遗传，或者源于环境，没有其它选项。

回到Bert Vogelstein的文章，最大的发现是给出了癌症相关基因改变的第三种来源：DNA随机改变（Random Mutations，R），而且这种改变对癌症的贡献远超遗传和环境的贡献。于是癌症相关基因改变就成了H+E+R=HER。Vogelstein如何发现癌症中DNA随机改变的作用呢？主要是一个用遗传和环境无法解释的事实：不同组织的癌症发病率差异极大。以消化道癌症为例，人一生中患食管癌的几率是0.51%，大肠癌的几率是4.82%，小肠癌的几率是0.20%，胃癌的几率是0.86%[2]。这些组织的基因背景类似，环境也类似，但是癌症发病率差异高达24倍（大肠和小肠），所以应该存在另一种未知的致病因素。再以小肠癌和脑瘤为例，小肠癌的发病率是脑瘤的1/3，但是显然小肠所面临的环境远比脑恶劣，这同样无法用基因和环境来解释。考虑到癌症源于基因改变的积累，那么不同组织癌症发病率不同的另一种说法就是：不同组织基因改变积累的程度不一样。关于累积基因改变，存在下面的近似公式：

累积改变=改变率×累积改变次数。

Vogelstein假定不同组织基因改变率是一样的（这里的基因改变率，指的是没有任何遗传或环境影响下由于DNA复制造成的基因改变，它是进化的基础）。而不同组织之间基因累积改变次数各不相同，受组织正常干细胞的分裂次数决定的，因而能够解释不同组织之间为什么癌症发病率差异巨大。干细胞是各个组织中负责所有细胞的来源的细胞。干细胞分裂次数导致的基因随机改变，就是了癌症相关基因改变的第3种来源。这第3种来源贡献多大？如上所述，大约2/3。

坏环境

Vogelstein的文章一出，就引发巨大的反响。一般媒体基本上是述而不论，可能事缺乏甄别所需要的知识背景，也可能是由于Science的权威，或者Vogelstein本人的巨大声望：他是有史以来所有学科综合比较后列出的最具影响力的科学家之一，学术文章引用次数超过30万次，排名第8（排名第1的是写过「梦的解析」的弗洛伊德）。科学媒体上则不乏反对的声音。最响亮的来自另一个顶级自然科学杂志Nature上另一个杰出的科学家Yusuf A Hannun（他本人也是学术引用接近6万次的科学家）的文章[3]。

Hannun态度鲜明地认为环境是癌症的主因。他们先破后立，以彼之道还施彼身，首先指出了Vogelstein的相关分析的问题：随机改变并不随机，也受内外多种因素影响，而Vogelstein得出0.80相关性的回归方程（统计学家建立两个变量统计关系的方程）无法区别这些因素的来源；另外他们改变了这些影响因素，重新计算回归方程，得到的相关系数还是0.80。

Hannun接着列举了更有力的证据：癌症发病率的地域性。Vogelstein的运气说的基础是癌症发病率的组织差别，而Hannun强调癌症的地域性差别同样值得重视。例如乳腺癌在不同的地区的发病率有5倍的差异，前列腺癌甚至有25倍的差异。另外非常有意思的是，当乳腺癌或前列腺癌发病率低地区的人移民到高发病率地区后，他们乳腺癌或前列腺癌的发病率甚至更高，这是强调环境致癌的有力证据。Hannun进一步列举了已知癌症中环境因子的贡献：结肠癌饮食贡献75%，黑色素瘤65-86%源于日照，非黑色素瘤90%来自紫外线，至少75%的食管癌和头颈癌是因为吸烟和饮酒，病毒和细菌对宫颈癌，肝癌，胃癌等的贡献分别从65%到90%不等。

Hannun还列举了近年来癌症发病率的大幅提高，这同样是运气说不能解释的。从1973到2012美国的癌症数据表明黑色素瘤，甲状腺癌，肾癌，肝癌，胸腺癌，小肠癌，非霍奇金淋巴瘤，睾丸癌均稳步升高。1930年到2011年美国肺癌升高了近15倍。

统计学的误读

除了Vogelstein和Hannun，还有另一个牛人也做了评论，他就是Martin Nowak。他指出Vogelstein得到的是统计学结论，并不具有生物学意义[4]。

我们在日常生活中接触到的许多科学结论来自于统计学，统计学得出的结论常常是相关性而不是因果关系，而我们普罗大众最愿意做的事，就是把相关性的结果做因果式的带入。比如安吉丽娜朱莉采取乳房切除预防乳腺癌的例子。2013年2月16日，安吉丽娜切除了自己的乳房，因为被告知由于携带一个基因变异，她有87%的几率患乳腺癌。问题是87%意味着什么？从统计学上，87%的数字是这样得出的：一定数量（常常很大，比如1000，或10000或者更大）的人群A和B，A人群含有朱莉有的基因变异，人群B没有；人群A中的87%（比如1000个人中的870人）在一生之中会患乳腺癌；人群B中有多少会在一生中患癌呢，全球的平均数是12%。那么人群A中那剩下的13%呢？她们尽管携带了和朱莉一样的基因，但是还是不会患癌症。朱莉可能是13%中的一员吗？没有人知道。回到Vogelstein的结论，2/3的癌症源于随机突变，具体到个体则没有太多指导意义。健康的生活方式，积极的体检还是重要的。永远不要忘记，统计学是用样本推测总体，其结论的意义对于宏观把握总体是有很大意义的。但是对于生命只有一次的个体，不能根据统计学结论指导自己的人生。

第二个问题是相关性系数。相关指数0.80有多大的指导意义呢？一个例子可以说明相关系数的误区。165个国家中人均电话数和乳腺癌死亡率的相关性是0.74[5]。我们是否能得出结论不要再换电话吗？显然不是。相关性系数最大的问题是会混淆真正的因果关系。在电话和乳腺癌死亡率的关系中，电话数同教育水平相关，接受更多教育的女性生育子女数少，而且常常高龄生育，而高龄少生才是乳腺癌死亡率高的原因之一。干细胞分裂次数同癌症发病率的关系背后的基础是什么？很难说清楚。从相关性推测因果关系是非常困难的事情。

总之，统计学结论只具有统计学意义，要进一步上升为生物学意义需要有大量的工作要做。遗憾的是，Vogelstein的文章并没有试图解析生物学意义。

总之，癌症的运气说能解释癌症的组织特异性发病率差异，但是似乎无法说明癌症的复杂性。环境在癌症的发生中起着至关重要的作用。这里，爱因斯坦的名言值得深思：「God does not play dice with theuniverse」。

健康积极的生活方式，不仅对于癌症，对很多健康的隐忧都是必需的。当然如果说碰到坏环境也算是一种坏运气的话，我们也可以说癌症是因为坏运气！

1.    Stem cell divisions, somaticmutations, cancer etiology, and cancer prevention. Cristian Tomasetti, Lu Li,Bert Vogelstein, Science, 24 Mar 2017: Vol. 355, Issue 6331, pp.1330-1334. DOI: 10.1126/science.aaf9011.

2.    Cancer etiology. Variation in cancerrisk among tissues can be explained by the number of stem cell divisions.Tomasetti C, Vogelstein B. Science. 2015 Jan 2;347(6217):78-81. doi:10.1126/science.1260825.

3.    Substantial contribution ofextrinsic risk factors to cancer development. Song Wu, Scott Powers, Wei Zhu,and Yusuf A Hannun. Nature 2016 January 7; 529(7584): 43–47.doi:10.1038/nature16166.

4.    Genes, environment, and "badluck". Nowak MA,Waclaw B.Science. 2017 Mar 24;355(6331):1266-1267.doi: 10.1126/science.aam9746.

5.    Statistical Models: Theory and practice,Revised Edition, David A. Freedman.