对基因组研究转向战胜疾病的倾向的不同声音

基因思想者戴维·戈尔斯坦（David B. Goldstein）对于自己不受欢迎的观点，并没有羞于面对。

花费30亿美元来破译人类基因组的主要目的是，它能够发现使人们易患一些常见疾病（如癌症和老年性痴呆症）的基因变体。研究人员普遍有这样一个很大的期望：这些基因变体并没有被自然选择消除掉，因为它们只是在人们生育期结束后的生命晚期才危害人们，因而它们也是普通的基因。

这种想法被称为常见疾病/常见变体假说，它在过去的五年里驱使生物学获得了巨大的发展。美国政府为HapMap计划（即国际人类基因组单体型图计划，是由加拿大、中国、日本、尼日利亚、英国和美国共同资助和合作进行的项目，旨在建立一个将帮助研究者发现人类疾病及其对药物反应的相关基因的公众资源——译者注）投入经费，该计划要为人群中常见的遗传性变异列出一份目录。一些公司，如美国昂飞（Affymetrix，全球著名的生物芯片制造商，在纳斯达克股市的市值已经超过20亿美元——译者注）和伊鲁米娜公司（Illumina，该公司总部位于美国加州圣地亚哥，专精生物芯片技术的产品开发和应用——译者注），开发出了功能强大的基因芯片用于人类基因组扫描，医学统计学家设计出全基因组关联研究（the genomewide association study），这是一项十分有用的方法学研究，能够发现真正的疾病基因，并且避开使基因组研究领域苦恼的很多假阳性。

但是，杜克大学的戴维·戈尔斯坦（David B. Goldstein）说，确定大多数常见疾病的遗传学基础的努力不会取得满意结果。他继续说：“就个性化药物的全部希望而言，我认为采用目前的做法达不到预期，前景黯淡，这一点确定无疑。”戴维·戈尔斯坦是一位年轻的著名人口遗传学家，他出名部分是因为对犹太人祖先遗传基础的研究。

谈到HapMap计划和为弄清楚人类基因组而发展起来的其它技术，戈尔斯坦博士说：“从技术上来讲，它们可称得上绝技。”但是他认为，这种耗费巨大的工作只会产生少量的基因，它们在整个遗传风险中仅占很小部分。

戈尔斯坦博士说：“在对常见疾病做了广泛研究后，我们可以说明大多数这些疾病的遗传组分只有几个百分点。像精神分裂症（schizophrenia）和躁郁症（bipolar disorder），我们几乎没发现遗传组分；2型糖尿病呢，找到20个基因变体，但是它们只能解释整个基因族簇（familial clustering）的百分之二到三，等等。”

按照戈尔斯坦博士的观点，出现如此令人失望的结果的原因是：在筛选出致病基因变体方面，自然选择远比很多研究者预料的要高效。常见疾病/常见变体的想法大部分是错误的。所发生的事情是，大量的稀有基因变体是大多数常见疾病的根源，它们一开始要广泛传播就被严格地删除了。

要从一种疾病的背后找到即便是常见的基因变异，也需要在不同的国家找到成百上千名病人，进行大量的、昂贵的试验。稀有的基因变体超出了目前我们能够研究的范围。戈尔斯坦博士说：“这是一件令人吃惊的事情。我们已经打开了人类基因组的大门，本想着能看一看常见的基因变异的全部情况，我们发现了什么呢？几乎什么也没有。那绝对是难以置信的。”

如果稀有基因变异在疾病的遗传因素中占了大部分，那么破译每个人的基因组来看看他们易于患上什么疾病的想法将是有问题的，至少不是我们设想的形式。戈尔斯坦博士说：“我认为，我们不应该对常见疾病做越来越多的全基因组关联研究。”取而代之的是，他建议，通过彻底研究特殊病人的基因组，也许能跟踪“丢失的遗传性”。

搜寻疾病基因的研究人员强烈不同意此建议。他们说，用数量更多的患者样本进行全基因组关联研究，将发现更多的促成疾病的基因变异（disease-promoting variants）。

冰岛解码基因公司（Decode Genetics）的CEO凯里·斯蒂芬森（Kari Stefansson，解码基因公司创始人，他在辞去哈佛医学院职务的四年后就成了冰岛最富有的人，从一个靠工资为生的教授一跃成为今天拥有净资产4亿美元的富翁——译者注）博士说，不管致病基因变异是常见的还是稀有的，都没有关系，只要它们对疾病发展经由的生化途径做出“内在解释”，这些生化途径就将提供药物的靶点。

当初HapMap计划就是在很多怀疑中启动的，但是现在它证明是一个技术的成功，即使它发现的常见疾病的基因变异比期望的少。HapMap计划的一名设计师、哈佛医学院的戴维·阿特休勒（David Altshuler）博士说：“毫无疑问，HapMap计划取得的成功，远远超过了一些怀疑者当初的疑虑。”他赞成常见疾病/常见变体假说并表示，该假说只是意味着，一种疾病的部分而不是全部遗传因素是由常见的变异来传达的。全基因组关联研究是当前发现基因的黄金标准，他认为它只是研究之路上的一步。

戈尔斯坦博士对于自己不受欢迎的观点或研究，并没有躲避。在他的一本新书《雅各的遗产》（Jacob’s Legacy，耶鲁大学出版社）中，他详述了自己是如何深入研究犹太人的遗传历史的。

由于过去的遗传学家滥用一些规律，现在的遗传学家在研究种族群体或民族群体的遗传学时，都采用十分慎重的方式进行。但是，遗传学能对历史提供强有力的深刻见解。例如，因为一些犹太人群体几个世纪以来只在其宗教内部通婚，因此他们发展出了某些特色的遗传图谱。一个特色就是在世袭的通常称为“科恩”的犹太祭司的Y染色体上的遗传特性（这句译文很有意思，“Cohen”一词在西方语言中常拼成“Cohain”或其它形式，在汉译中常把它音译成“科恩”。由于犹太人的身份按母系传，祭司的身份按父系传，因此在西方当碰到姓“科恩”的人，尽管他早已不再是犹太人，他的姓氏却再清楚不过地表明他是古犹太祭司的后裔。比如克林顿政府的国防部长科恩——译者注）。正如戈尔斯坦博士在书中描述的那样，他在这个遗传特性中发现了一组DNA变异，该组变异让他估计出这个遗传特性第一次出现的时间——大约3000年前。这个时间很好地符合推测的所罗门王统治的日期，并且支持了这个观点：“科恩”们的确是从那时的一位大祭司传下来的，即便那位大祭司可能并不是亚伦（Aaron，传统上认为第一代祭司长是亚伦，以后逐代袭承，终身任职——译者注）。

戈尔斯坦博士在全世界范围内，从犹太人群体中获取线粒体DNA，对其进行分析，因此他对犹太人的起源取得了更深入的了解。2000年，亚利桑那大学的迈克尔•哈默（Michael Hammer）博士领导的一个团队发现，犹太人群体中的男人们都携带一个确定的Y染色体特征家系，而这是许多近东地区的民族共有的一个特征家系。这就确定了犹太人群体的“祖先父亲们”的起源，但是，“祖先母亲们”来自何处呢？

两年后，戈尔斯坦博士领导的一个小组给出了令人惊讶的答案：很多犹太人群体的线粒体DNA看上去似乎来源于很久以前的主流社区的群体。因此，犹太人群体可能是由犹太男人建立的，也许是作为商人到达当时的这些社区，他们娶当地人为妻，并让她们信奉犹太教，其后他们就只在其宗教内部通婚。

戈尔斯坦博士没有接受过成年礼（bar mitzvah）仪式，对自己的犹太人血统也几乎没有兴趣，但是后来情况发生了变化。海湾战争时他在斯坦福大学读研究生，遭受萨达姆·侯赛因（Saddam Hussein）的飞毛腿导弹（Scud missile）袭击的以色列平民的悲惨情形使他受到很大震动。1994年获得博士学位后，他来到英国，先后去了牛津大学和伦敦大学学院（University College, London）。

后来戈尔斯坦博士就职于杜克大学。在这里，他专攻遗传药理学，即研究药物和基因组之间的相互作用。至少在那时，他就已经为深入研究犹太人的遗传历史做准备了。

另一件使他感兴趣的工作，是发现哪些基因带有近期自然选择的标志，这也是重建人类进化史工作的一个很大的承诺。当一个基因的“新版本”变得更加普遍时，它发生的变化会留下一种模式，而遗传学家能用不同的统计学试验检测到这些变化。这些被选择的基因中很多反映了新的饮食结构、抵御疾病的能力或对新气候的适应。但是，不同种族之间这些基因倾向于不同，这是因为自从大约50,000年前人类从非洲散布开来后，每个人类群体都不得不适应不同的环境。

这个相当新的发现已经引起了一些担心：其它的、更多数量的差异可能会在不同种族之间浮现出来，这会刺激种族主义复兴。戈尔斯坦博士说：“科学界的任务之一就是设法使这项工作不引起种族主义抬头，我认为种族主义不可能复活。”

他说，他认为不同种族之间将不会发现重大的遗传学差异，因为他相信自然选择的效率。正如自然选择证明已删除了大多数致病基因变体一样，它也使人类的认知能力最大化，因为这些能力对人类的生存来说是具有决定性的。他说：“我最好的猜测是，人类的智能在大多数时候和地方总是有帮助的，我们一直都处在强有力的选择之下，选择让我们尽可能得聪明。”

但是，这不只是一个猜测。作为精神分裂症研究计划的一部分，戈尔斯坦博士对2,000名不同种族的、已经接受完成了认知试验的志愿者做了一项全基因组关联研究。他说：“我们研究了常见变异对认知的影响，结果是无影响。”这意味着，他没能找到影响智能的常见基因变异。他的观点是，智能是在人类进化史的早期被发展起来的，然后就被标准化了。

 在杜克大学，戈尔斯坦博士能有更大的自由来追求自己的研究兴趣，他酷爱这里的氛围。他说：“而在英国，这种倾向更大一些，即：人们对雄心勃勃的东西小心谨慎。在美国科学界的感觉是一种信心——让我们把工作做好。”