全面认识2型糖尿病

一、概说

糖尿病是全球范围内影响人数十分广泛的一种慢性病，据阿斯列康估计8.3%世界人

口有糖尿病。全世界医疗花费的11%用于糖尿病治疗。20岁以上中国成人糖尿病的患病率为9.7%，总病人达9240万，还有1.48亿人处于糖尿病前期。

奥巴马在国情咨文提出美国精准医疗计划的主要目标，是实现肿瘤、糖尿病和囊性纤维化的精准治疗。

“糖尿病是一组以慢性血葡萄糖水平增高为特征的代谢疾病群。但实际上,人们并不真正知道糖尿病是什么,就像盲人摸象,每个人知道的只是其触摸到的那部分,可能却并不了解大象的整体形象。通常我们只抓住了一个部分就以为认识了糖尿病,而且我们一直在这个水平治疗糖尿病。”   欧洲糖尿病学会（EASD）2006年会主席Gale 教授

糖尿病有两种类型，1型糖尿病和2型糖尿病。1型糖尿病由胰岛素分泌不足引起，而2型糖尿病认为是由于机体对胰岛素不敏感引起（胰岛素抵抗）。2型糖尿病占糖尿病总体人群95% 以上。2型糖尿病的发病隐匿缓慢。流调普查发现，大约有80％的新诊断糖尿病病人没有任何自觉症状。故2型糖尿病的诊断只根据血糖升高来确定。

所谓胰岛素抵抗(IR) 是指给予一定量的胰岛素所产生的生物效应低于正常。IR 阻碍对胰岛素敏感组织, 特别是肌肉、肝脏和脂肪组织的葡萄糖处理和脂代谢。胰岛素抵抗被认为是2型糖尿病主要病因和发病机制。胰岛素抵抗机理十分复杂，尽管数十年来已进行了大量、深入地研究，但迄今尚未充分阐明。不同生理、病理状态下所产生的胰岛素抵抗，其机理不尽相同，呈现出胰岛素抵抗明显的异质性。

什么是血糖正常值？血糖是指血液中的葡萄糖，正常血糖浓度一般是4.6～6.1mmol/L。血糖是内环境（细胞外液）主要稳态参数。因为所有细胞都要靠氧化葡萄糖获得能量。细胞无糖意味死亡！

正常情况下，血糖来源及去路（消耗、转化、贮存）保持动态平衡，并有复杂的神经、激素调控，故其浓度维持在一个相对狭小的范围内。

“由于尚无足够研究资料可供准确地定义正常血糖水平,因此‘正常血糖’一词应指发生糖尿病或心血管疾病危险较低的血糖水平,即低于中间型高血糖定义的血糖水平”。

问题是，高血糖是否就是糖尿病？

有多少原因可以致高血糖？血糖升高当然有病理性，但也有生理性、适应性或代偿性。

图1  餐后葡萄糖分配

二、血糖调节

胰岛素是促进合成代谢和维持血糖稳定的重要激素。由胰腺中的胰岛β细胞分泌，

主要作用是促进葡萄糖进入细胞被利用或储存为糖原；促进脂肪合成和抑制分解，并以甘油三酯的形式储存于脂肪细胞内。促进细胞摄取氨基酸用以合成蛋白质。

促进分解代谢的主要激素是胰高血糖素、肾上腺素、生长激素、糖皮质类固醇等。

涉及合成代谢的胰岛素和其他促进分解代谢的激素主要对肝、脂肪和肌肉细胞起作用。肝细胞有胰岛素和胰高血糖素受体，两种激素比值平衡是能量代谢状态的主要决定因素。

胰岛素分泌调节非常复杂，涉及很多因素。胰腺的β细胞必须经常地了解机体的需要，涉及进食和饥饿，以及环境需要的信息。葡萄糖浓度是β细胞接受的引起胰岛素分泌的最重要信息。

胰岛素和胰高血糖素是生理性拮抗物，胰高血糖素通过两条途径明显地增加葡萄糖的排出量，即增加糖原分解和刺激糖原异生。

不要忽略，下丘脑-交感神经-肾上腺系统，通过自主神经直接支配胰腺。在应激状态下，降低胰岛素水平同时，升高胰高血糖素的浓度。通过胰高血糖素、肾上腺素和胰岛素分泌的关联，可达到每一分钟供能物质的利用调节。下丘脑-自主神经-胰腺糖代谢激素调节外，下丘脑-垂体-激素轴也参与糖代谢调节。

图2  下丘脑-垂体-激素轴参与糖代谢调节

代谢依赖胰岛素的器官组织细胞：在胰岛素存在的情况下，肝脏最突出的作用是生成糖原和脂蛋白。肌肉最突出的作用是合成糖原和蛋白质。脂肪组织最突出的作用是合成三酰甘油。在胰岛素缺乏的情况下，肝脏中糖原分解和糖异生途径被激活，脂肪酸和脂蛋白合成停止，而脂肪酸氧化和酮体生成活跃。脂肪组织中三酰甘油分解生成非酯化脂肪酸和甘油，进入肝脏成为脂肪酸氧化和糖异生途径的原料，参与这些代谢的酶亦在肝脏激活。肌肉中蛋白质分解，释放的氨基酸进入血液流向肝脏，进一步提供糖异生所需的原料。

代谢不依赖胰岛素的器官组织细胞：包括其功能对维持生命非常重要的脑细胞、在低氧张力下运行的肾小管细胞或缺乏线粒体的红细胞。静息状态脑组织每小时消耗约6g葡萄糖，其他组织大约消耗4g葡萄糖，故每天至少需要240g葡萄糖(或与之相当的其他产能物质)才能维持人的基本生命活动。脑只能利用葡萄糖氧化供应能源，不能用其他能源，又不能合成及储存糖原。意味着脑不能缺糖。一旦血糖降低，脑最先受累，短暂低血糖就能引起明显的脑功能紊乱。脑细胞借助细胞膜上的葡萄糖转运蛋白，运输葡萄糖。（低血糖比高血糖更危险！）

脑最依赖血糖，必须主控血糖，尽管有各种潜在的扰动，血糖保持在相对狭窄的范围内。这种控制是通过下丘脑协调平衡的生理机制主要影响胰腺、肝脏、脂肪和骨骼肌。(不单是胰岛素！)

近年研究表明，脑在控制外周能量和代谢平衡，包括控制血糖，都起着举足轻重的作用。

从目的论来说，这似乎合乎逻辑：脑依赖一个恒定的不间断血液供应葡萄糖作为代谢燃料和支持其功能。脑依赖血流供应O₂和葡萄糖。

不同组织细胞的葡萄糖转运：

GLUT1几乎存在于人体每一个细胞中，是红细胞和血脑屏障等上皮细胞的主要葡萄糖转运蛋白，对于维持血糖浓度的稳定和大脑供能起关键作用。这种转运像在被动性扩散时一样，葡萄糖转运的驱动力只是它的分子的浓度梯度(葡萄糖分子不带电)。细胞内最终的葡萄糖浓度不会超过细胞外水平。

但在某些类型的细胞(如肾和肠道的上皮细胞)，处于稳定状态时的细胞内葡萄糖浓度，可以超过细胞外浓度很多倍，其葡萄糖靠钠-葡萄糖协同转运蛋白GLUT2逆浓度转运（耗能）。

图3  近端肾小管细胞的葡萄糖转运

三、2 型糖尿病再分型

除摄入量与消耗量平衡外，机体还有多个复杂的神经-激素机制，调控血糖稳定。2 型糖尿病的高血糖主要原因和机制，现代主流医学公认是“胰岛素抵抗”。但机体为什么要多器官抵抗胰岛素，来维持超正常水平的高血糖？是不能、不为，还是需要？

众所周知，人体100万亿的细胞都要靠氧化葡萄糖获得能量，所以血糖是细胞生存的内环境（细胞外液）的主要稳态参数。内环境稳态的根本目的是维持所有细胞生存的内环境（包括一些重要“器官内环境”，如脑）恒定，来维持它们的生命以及它们组成的器官功能，以保证整体生命。2 型糖尿病是一组异质性综合征，导致高血糖的原因和机制可能多种多样。其中弃车保帅式的生理病理血糖代偿升高很可能是老人2型糖尿病的重要原因。

老人2 型糖尿病重要发病机制假说:

当老人长期高血压脑动脉硬化导致脑缺血（血流量降低）时，意味着脑组织既缺氧，也

缺糖（脑需糖占全身25%。脑细胞糖摄入量决定于血流量和血糖浓度）。

表1  高血糖原因与机制 高血糖的病理生理原因

下丘脑神经-激素调控升高血糖浓度（高血糖），将可能改善部分脑组织的缺糖程度，是合理的生理代偿机制，与应激性高血糖、老年ISH同理。这过程不增加碳水化合物摄入，各组织糖供正常。故这亚型老人2型糖尿病没有过度饥饿感，不多吃。它不妨碍葡萄糖进入肌肉、脂肪组织，故不消瘦、乏力。体重正常或稍超重。这型的血糖水平多不会超过肾阈，故也少有多饮、多尿。占2型糖尿病老人多数的A亚型，与单纯收缩期高血压、脑动脉硬化、脑缺血关联，也与衰老、心脑血管病密切关联。

四、解释与高血压、心脑血管病紧密关系:

美国６０％～７０％的糖尿病病人伴有高血压，伴高血压的糖尿病病人的总病死率是非高血压糖尿病的４～５倍，脑卒中病死率几乎是非糖尿病的３倍。每年有２８４０００例糖尿病病人死亡，６５％死于心血管病。

1999年,美国心脏学会提出, 糖尿病是一种心血管疾病。目前, 大血管病变是糖尿病患者死亡的主要原因, 事实上,如果糖尿病没有血管并发症,糖尿病将不再是一个重大的公共健康难题。

30年来，国际上开展一系列大型强化血糖控制临床试验，均没有证明采用目前强化控制血糖措施能够显著改善患者发生心血管疾病和死亡的危险性。而高血压是糖尿病最大危险因素，从强化降压中获益最大，可以遮盖其他非降血压治疗带来的好处。

高血糖如何引起大血管病变？

高血糖引起大血管病变的机制不甚清楚。目前认为是： 1 .高血糖:可能是糖基化终末产物的产生、多羟基化合物的增多和蛋白激酶C的活化作用等的结果。2 .高胰岛素血症:增强血管平滑肌细胞增殖的作用。高胰岛素血症打破血栓形成和溶解之间的平衡，导致凝血异常。3.促进血脂紊乱。4. 炎症与动脉粥样硬化密切相关,也和胰岛素抵抗与冠心病密切相关。

   众所周知，大动脉病变主要就是动脉粥样硬化，而后者的主要病因是高血压、高血脂和衰老；高血糖的促大动脉粥样硬化作用只是加重这三者。

  高血糖如何致微血管病变？

发生机制 糖尿病性微血管病的发生机制尚未阐明, 它与大血管病变的发病机制间的异同也有待进一步研究。目前认为，可能与以下相关：1 .氧化应激2 .微血管功能障碍和内皮细胞损伤3 .蛋白激酶C(PKC)和过氧化物酶体增殖体激活受体(PPARs)。实际上，糖尿病的微血管病表现多样, 发病机制复杂, 但目前公认微血管病变，更主要与高血压密切相关。而更大可能，脑高血压性、老年性微血管病变反而是引起老人高血糖的主要原因。

五、2 型糖尿病的防治

“糖尿病是一组以慢性血葡萄糖水平增高为特征的代谢疾病群。但实际上，人们并不

真正知道糖尿病是什么，就像盲人摸象，每个人知道的只是其触摸到的那部分，可能却并不了解大象的整体形象。通常我们只抓住了一个部分就以为认识了糖尿病，而且我们一直在这个水平治疗糖尿病。”  欧洲糖尿病学会（EASD）2006年会主席Gale 教授

    2型糖尿病的发病机制涉及多种组织器官的缺陷。没有一个单一的降糖药可以纠正这些代谢紊乱。更重要的是，老年2型糖尿病中，病理生理代偿性血糖升高引起的可能占大多数，单纯降低血糖可能更加重脑、肾缺血，甚至诱发低血糖昏迷！

根本上来说，基于血糖的重要性及其调控的复杂性，控制血糖必须基于机体自身调节。“必须清楚地认识到，对糖尿病患者实施的医疗管理，充其量也不过是重复机体精巧的正常自我平衡机制的一种初步尝试，这种自我平衡机制，以一种我们还远没有完全明白的方式，历经数百万年的进化已经日趋完善”。[美]V.R.林加珀 K.法里编著《医学生理学 ---从临床导向到基础医学生理学的途径》

医生用药能比“机体精巧的正常自我平衡机制”更能维持血糖稳定？

目前对老人2型糖尿病公认最有效的防治方法是坚持健康的生活方式！

而当前普遍存在脱离人体自身调节的过度药物治疗，这是对千万2 型“糖尿病”者的潜在现实危险，医患双方都要积极面对。

表2    2 型糖尿病再分型临床依据