评美国“收缩压干预试验(SPRINT)”  ---对博文“一项提前终止的大型临床试验警世：高血压治疗指标改变刻不容缓！”的回应

水迎波的博文“一项提前终止的大型临床试验警世：高血压治疗指标改变刻不容缓！”短短7天，就得到28000多次的阅读量。说明这是普遍重视，关系千家万户的重大课题。但由于医患信息的不对称，并不是太多人能正确理解，美国联邦卫生部门最近正式宣布，一项由美国国家心脏、肺、血液研究所主导，NIH基金参与的大型临床研究项目Systolic Blood Pressure Intervention Trial (SPRINT) 提前终止的真正意义。

试验结果显示，与采用标准降压疗法的患者相比，强化降压治疗的患者心脏病发作、卒中、心力衰竭的发病率降低近三分之一，死亡风险降低近四分之一。为了挽救更多人生命，无需等到原定的2017年结项时间到来，立刻公布研究结果。

而本人同样为了避免结果被误导伤害更多人的生命与健康，不惜违反学术习惯，对本项只有结论，没有详细研究结果的研究课题，进行初步评论。

一、如何看待权威医学机构的学术争论

很明显SPRINT结果完全颠覆了目前各国高血压指南（包括JNC 8）推荐的高血压标准和降压的目标值，证明服3种降压药使从达标收缩压140mmHg的降至120mmHg以下更好。作为美国国家卫生研究院（NIH）下属的国家心肺血液研究所（NHLBI）主导，联合3个NIH下属的相关研究所参加的大型随机对照研究项目结果，与同样权威的2013年底公布的美国高血压指南（JNC 8）推荐标准相对立是不寻常的。SPRINT结果无疑是权威的科学证据。JNC 8也宣称，指南推荐的起始治疗血压水平、治疗目标、以及治疗用药均有严格的证据支持。我们究竟相信谁的证据更充分可信？学术争论是容许的，但关系到数千万高血压患者的健康和生命的重大医学问题，公布前两大权威机构有义务充分协商。目前医生与患者究竟应当相信谁，按谁推荐方法办？

其实，两大机构早有矛盾。本来从1977年的JNC 1到2003年的JNC 7，7个国家

高血压指南都是由NHLBI组织发布的。同样2008年NHLBI任命了JNC8委员会专家小组。专家小组向NHLBI提交指南草案后，即开始了外部评审过程。NHLBI将指南草案提交给了16个联邦机构以及20位高血压领域的评审专家及其他个人专家评审。共收到16位个人评审和5个评审机构的回复。专家小组于2013年6月完成了指南的修订工作，但NHLBI却宣布不继续参加包括JNC 8等的临床指南的开发。JNC 8专家小组就将指南投给了美国医学会杂志（JAMA）发表。并声明“本报告因而非NHLBI认可报告，并不能反映NHLBI意见”^[1]。

回顾NHLBI主导的JNC 7，认为：50岁以上成人，收缩压（SBP）≥140 mmHg是比

舒张压（DBP）更重要的心血管危险因素；特别强调对老年患者更应重视SBP达标，不应根据年龄划分不同的血压控制目标。如果DBP不低于55～60 mmHg，并没有证据显示积极控制SBP是有害的。而JNC 8认为：将老年人血压降至 <150/90 mm Hg 可显著减少卒中、心衰与冠心病。但将其血压进一步降至<140mm Hg 并无更多获益。因此专家组认为，JNC 7所推荐的目标值证据不足，故将<150/90mmHg作为老年高血压患者目标值。而NHLBI早在2010年开始实施SPRINT，目的显然是，希望获得支持JNC 7积极降低老人收缩压主张的有力证据。试想在没有试验结果的2013年，能同意JNC 8修改JNC 7的老人降压标准？

问题是，除了再组织多几个更大、更权威的随机对照研究，来证实或反对SPRINT

的结论还是JNC 8的推荐，就无其他办法？人们只能无所适从？

二、正确认识血压维持调控与高血压心脑血管病关系

SPRINT研究目的，是试图为强化药物降收缩压获益而无害提供重要证据。公布的结果认为老龄或高风险患者通过强化药物（3种降压药）治疗把收缩压降低到120mmHg以下的低水平，不仅不会增加危险反而比常规（2种药物）治疗能降低心脏病发作、卒中、心力衰竭的发病率和死亡风险，挽救更多人的生命。这结果可信吗？

要回答这问题，首先要正确认识什么是血压与高血压？

循环系统是由心脏、血管系统、血液系统、肾脏、循环调控等子系统构成的血流运输、分配系统。这些复杂结构共同涌现的整体功能就是保证身体所有组织、器官随时有充足的血流供应，清除废物和维持内环境稳定。血液在血管内流动必须遵循流体力学（血流动力学）规律。循环各生理调控机制也只能和必须在血流动力学规律的基础上才能实现调控。大量研究证实，血流在动脉内流动基本遵循帕肅叶定律或公式（Poiseuillelaw或Poiseuille’s equation） Q=P·πr⁴/8ηL  ，L（血管长度）为常量,η（血粘度）为非调控变量。Q（血流量）稳定靠调控r（血管半径）与P（血压）两个主要调控变量实现的。可见，血压(P)是循环系统实现整体功能保证血流供应的主要调控变量。同时生理学早已证明血压是维持血容量和内环境稳定的主要调控变量。也是血液流动的动力，并对血管壁有作用力（张力、切应力）。

故从循环系统病理生理学来看，高血压概念即血压升高的医学内涵与外延也应包括：①血压升高是循环系统分配、血流和维持内环境稳定的主要生理调控方式。这是高血压概念中核心的生理代偿功能部分。即使高血压-动脉硬化晚期，已经出现心脑肾损害阶段，血压升高仍是维持各器官血流供应的主要调控手段，也是重要器官-心、脑供血动脉狭窄至闭塞急性过程，循环调控开放侧枝循环，最后挽救梗死的重要方法。②不管何种原因的长期血压升高，血流对血管壁的张力和剪切力增加，都使动脉壁经历从生理代偿-动脉壁重构-高血压小动脉硬化、加重大中动脉粥样硬化等病理过程，成为高血压病即高血压—动脉硬化互为因果、相互促进、从可逆到不可逆的渐进的、经历数十年的慢性病理生理过程。高血压小动脉硬化和伴发的大中动脉粥样硬化是长期高血压对整个循环系统作用结果，又是引起冠心病、高血压心脏病、脑出血、脑梗死、脑血管性痴呆和肾功能不全、周围动脉病等的病理基础，成为心、脑、肾、周围血管病共同的重要基础病因。这是高血压概念中病理作用部分。即真正的高血压病。③血压升高也是某些疾病的重要临床表现：如肾脏及肾血管病、嗜铬细胞瘤、肾上腺皮质肿瘤、甲状腺功能亢进、动脉狭窄、子痫、颅内高压、睡眠呼吸暂停综合征等。这是高血压概念中生物学标志（或症状学）部分^[2]。

可见，高血压不但可引起高血压性动脉硬化，促进动脉粥样硬化，导致心、脑、肾、周围血管病，也是维持、急性代偿各器官血流供应的主要调控手段。现代主流医学权威指南以生物学标志的mmHg定义高血压，虽是现代医学的无奈之举，但实是重大失误，埋下了无穷的祸害。因为它并非从高血压和心脑血管疾病复杂的病理生理机制定义的。这一号称由大量随机对照试验证明≥140/90mmHg高血压标准，多年来误导临床医生不去积极寻找高血压病因发病机制，而集中于高血压达标，导致“目前的治疗重点是用药物降低升高的血压，而不是治疗其病因”（NHLBI Working Group，2004）。只知高血压危险，不知药物引起的低血压更危险。以为血压降至140/90mmHg甚至更低，就是达到治疗目的。甚至有人鼓吹“血压越低越好”。SPRINT结果不过是更权威地重申这些错误观点罢了。

既然每一个人体内都有一个非常复杂、多层次的、精密、高效、可靠的血压维持和调控系统，能通过动脉系统内各压力、化学传感器随时监控血压、血化学成分的变化，经过脑循环中枢整合，不断通过神经-激素方式调控血压或升或降，维持一个能保证各器官组织有充足血流供应和内环境稳定的血压水平。在有多种机制可使血压降低至“正常”水平，仍选择维持长期高血压，说明一定有更重要的原因，才迫使循环系统宁可弃车保帅地长期容忍高血压的存在，并说明这是机体—循环调控中枢综合权衡选择的结果。不深入探究其原因，就长期用分别抑制多个血压调控机制的各种药物降压。这些降压药对循环系统是外来干预，必然与循环系统各个调控机制相互作用。对具体人来说，结果是相互协调、相互对抗或相互抵消是难以测量的。实际效果可能是无效、难治，也可能血压达标。强化达标的药物也可能完全阻断某些患者体内血压调控机制，当需要升高血压来代偿脑、肾等重要器官的血流不足时失效，急性导致脑缺血、梗死，慢性引起痴呆和缺血性肾病和肾功能衰竭（尿毒症）。

临床脑卒中，包括出血性卒中（①脑出血、②蛛网膜下腔出血）和缺血性卒中（③动脉粥样硬化血栓性脑梗死、④腔隙性脑梗死和⑤心源性脑栓塞）。目前③④类缺血性卒中，占卒中近80%。病理生理和临床研究证实，其中①③④类卒中与高血压相关，而高血压更是①④类主要病因，长期治疗高血压肯定能预防和减少这两类卒中的发生。长期高血压患者多年用药使血压降到正常标准以下，则可能诱发③④类卒中^[3]。SPRIN结果中，长期用药物控制血压低于正常收缩压的强化治疗组能降低脑出血发生，是毫无疑问的，但能否降低发病率最高的③④类缺血性卒中，则要看其以后公布的详细结果。本人深表怀疑。

三、研究设计违反人体生理学原理和临床实际

按医学常识，任何人实测的血压都包括收缩压和舒张压两项。评价血压是否正常，也要

根据两项高低来确定高血压的类型：是单纯收缩期高血压或单纯舒张期高血压，还是收缩舒张期高血压。而SPRINT，从题目、入选患者标准、治疗目标到最后的疗效评价都只管收缩压而置舒张压不顾。入选患者血压标准是,不服或只服1种降压药时SBP>130mmHg,不能<110mmHg。其治疗目标是标准降压组SBP<140mmHg，强化降压组是SBP<120mmHg。完全不看DBP！这样研究设计是违反人体生理学原理和目前公认的临床医学常规的。

不管DBP会有什么结果？目前各国高血压指南都主张结合SBP和DBP来评估血压是否正常。按目前公认的高血压标准，SPRINT研究规定的入选标准SBP>130mmHg。入选者就可能包括5种不同人群：大多数的>140/<90 mm Hg的老年单纯收缩期高血压（ISH）患者；少数>140/90mm Hg的收缩-舒张期高血压；<140 >130/90 mm Hg的单纯舒张期高血压；部分<140 /90 mm Hg正常血压者；少数DBP＜60-70 mm Hg，不能用降压治疗的ISH患者。这样SPRINT的入选患者中，就可能包括了不必治疗的正常血压者，同时可能遗漏了SBP<130mmHg, DBP>90mmHg的高血压患者。这就不是真正循证医学的随机对照性研究，而是选择性的研究，两组基本条件就不具可比性。而且，对不必或不能用药者用药治疗是违反医学伦理的，对轻症老年单纯收缩期高血压（ISH）患者强化治疗属过度治疗。这无疑是有利医药公司不利病患者的行为。有报导，实施JNC8与JNC7标准相比，美国成人中（主要是老年人）要治疗的高血压比例将从31.7%减少至29.0%，而降压达标的比例将从40.6%大幅增加到56.5%^[4]。将有数百万人不用服或减少服降压药。现如按SPRINT结果美国成人中（主要是老年人）要治疗的高血压比例将又要增加多少？又将增加多少百万要服3种降压药的老人？

四、没有正确认识老年高血压和老年单纯收缩期高血压

当今医学通常以≥60-65岁为老年人。老年单纯高血压（ISH）是指在≥60-65 岁的老年人群中，若收缩压≥140及舒张压＜90 mm Hg。SPRINT选择50岁以上，既有中年人又有老年人作为入选对象是要配合2003年JNC 7的推荐的年龄。老年人高血压包括三种类型：除ISH外，还有单纯舒张期高血压和收缩/舒张期高血压。ISH占大多数，据估计它影响1/3到1/2超过60岁的老人。并经常对治疗抵抗，许多患者几乎不可能降压达标。ISH不单占老年高血压的大多数，更可能占所有高血压和未控制的高血压患者中的大多数。因而，如何正确诊治老年ISH是关系到高血压最大人群健康的重大医学难题。

2013美国高血压协会（ASH）/国际高血压协会（ISH）指南肯定：“高血压的另一个常见的病因是随着年龄增加的主动脉硬化。这种原因的高血压称为单纯或主要的收缩期高血压，其特征是高收缩压（通常有正常舒张压）并主要在老年人中发现”。

其实老年ISH有更重要的病理生理原因：按泊肃叶公式 Q=P·πr⁴/8ηL。循环系统的调节机制就是通过调节血压（P）和局部血管口径（r）使各重要器官的血流（Q）维持在适当水平。但必须注意，因血流是随心脏搏动的脉动流，上式中动脉压（P），不是收缩压，也不是舒张压，而是平均动脉压(MAP)！对循环系统整体来说，维持MAP就是保证各重要器官—脑、肾等功能需要的血流供应。而MAP= 2/3舒张压+1/3收缩压。因老年人主动脉硬化，舒张压（占2/3MAP）随年龄增加而下降，收缩压只有相应升高更多（占MAP1/3），才能保持MAP稳定，保证脑、肾血流相对稳定。这是老年人不得不产生ISH的主要病理生理学原因。

不难理解，当机体循环调控机制仍有效时，一旦舒张压过低而致MAP也较低时，全循环调控是不容许降低收缩压至达标的低水平，否则MAP进一步下降，就会致脑、肾缺血，甚至危及生命。这可能是很多老年ISH表现为难治性高血压，应用足量≥2种降压药物治疗也难达标的原因。用3-4种不同降压药达标，可能是同时抑制或阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统、交感-去甲肾上素系统、压力-利尿钠机制等多个重要血压调控机制实现的，将严重扰乱以后机体自身血压调控，遗留的危害难以估量。

老年ISH是否需用药物降低收缩压，如何结合舒张压，降至什么水平？目前各国指南都没有详细指引。本人主张主要根据平均动脉压（1/3SBP+2/3DBP）,不是只看收缩压是否超过目标值，更应根据患者的具体情况：年龄、动脉硬化程度和靶器官功能状态（如认知功能，脑MRI显示的多发性腔隙性梗死灶或白质疏松等缺血状态，肾功能损害程度及心功能），并参考降压治疗用药史，估算其MAP可接受的下限，个体化决策。一般维持MAP在90～110 mm Hg范围内，才可保证脑、肾的灌注^[5]。有专家认为收缩压水平是心血管事件更为重要的独立预测因素。这显然没有理解收缩压和舒张压通过MAP与脑、肾的血流自动调节功能相互关联并随年龄变化的客观事实，离开舒张压和MAP片面强调收缩压的作用。SPRINT犯的是同样的理论和临床错误。

主要参考文献