陈曦, 陆璐，顾宏图，孙明瑜*（通讯作者）.中医药治疗甲氨蝶呤所致药物性肝损伤并发肝硬化1例报告，临床肝胆病，2018,34（5）：1080-1082.

中医药治疗甲氨蝶呤所致药物性肝损伤并发肝硬化1例报告

陈曦^1,2，陆璐^1,2，顾宏图^1,2，孙明瑜^1,2

(1.上海中医药大学附属曙光医院，上海中医药大学肝病研究所，肝肾疾病病证教育部重点实验室，上海 201203；2.上海中医药大学，上海 201203）

关键词：药物性肝损伤；肝硬化；中医药治疗；病例报告

Traditional Chinese medicine treatment on drug-induced liver injury with liver cirrhosis caused by MTX: A case report

Key words: drug-induced liver injury; liver cirrhosis; Traditional Chinese medicine; case report

基金项目：上海市科委专项(No.15DZ1900104)；国家中医药管理局第四批中医基础优才；中华中医药学会中青年创新人才；上海高校创新团队建设项目、国家中医药管理局中医肝胆病重点学科、慢性肝病虚损重点研究室和上海市中医临床重点实验室资助基金项目：上海市科委专项(No.15DZ1900104)；国家中医药管理局第四批中医（基础）优才；中华中医药学会中青年创新人才；上海高校创新团队建设项目、国家中医药管理局中医肝胆病重点学科、慢性肝病虚损重点研究室和上海市中医临床重点实验室资助

基金项目：上海市科委专项(No.15DZ1900104)；国家中医药管理局第四批中医基础优才；中华中医药学会中青年创新人才；上海高校创新团队建设项目、国家中医药管理局中医肝胆病重点学科、慢性肝病虚损重点研究室和上海市中医临床重点实验室资助作者简介：陈曦(1992-)，女，硕士研究生，主要从事中医药治疗消化疾病的临床研究。

通讯作者*：孙明瑜(1973-)，女，研究员，医学博士，博士生导师，主要从事中医药治疗消化疾病和肿瘤的基础与临床研究，E-mail：mysun248@hotmail.com。

药物性肝损伤(drug-induced liver injury，DILI)是某些药物和(或)其代谢产物对肝脏的毒性作用或肝脏对药物的过敏反应所致的疾病，多以急性肝损伤为主要表现，直接以肝硬化失代偿为首发症状的病例较少见。吾师门诊以中药治疗1例由甲氨蝶呤导致DILI并发肝硬化失代偿上消化道出血后的患者，疗效显著，报道如下。

1.病例资料

患者男性，59岁，因“上消化道出血后一月余”于2016年3月3日初诊，患者2016年1月24日因突发上消化道出血于当地医院住院，经内科保守治疗后出院。自诉此次上消化道出血前未曾呕血，但发现黑便一月余。既往有高血压病史二十余年，银屑病病史四十余年，糖尿病、类风湿性关节炎病史五年，患者自17岁（1975年）诊断为银屑病后每年秋冬发病时口服白血宁片（主要成分氨基蝶呤），每次1片（0.5mg），每天一次，一周三次，连续25年余。2000年改为甲氨蝶呤口服，每次4粒（10mg），每天一次，一周三次，每年均服用五月余，自2010年初至2015年底因银屑病频繁发作服用甲氨蝶呤连续六年，剂量同前。患者曾反复发生肝损伤，并出现血象三系降低，只对症降酶处理，未做系统治疗。否认饮酒史、吸烟史，否认乙、丙型肝炎等慢性肝病史及脂肪肝病史。查体：血压：145/75mmHg，中度贫血貌，皮肤巩膜未见黄染，全身浅表淋巴结未触及肿大，无肝掌、蜘蛛痣，心肺听诊无殊，腹部查体未见阳性体征，双下肢无水肿。2016年1月26日胃镜示：食管胃底静脉曲张（重度），浅表糜烂性胃炎。2016年1月27日上腹部CT增强显示：肝硬化，脾大，食管胃底静脉轻度扩张，门静脉主干及左支、脾静脉内充盈缺损，血栓可能大。肝右后叶下段包膜下结节灶，退变结节，胆囊稍大，右肾小囊肿。血常规：WBC 2.7×10⁹/L，RBC 3.14×10¹²/L，PLT 36×10⁹/L，Hb 68g/L；肝功能：ALT 90U/L，AST 150U/L，ALB 29g/L，余基本正常；凝血功能：PT18.5s，INR1.58。乙肝两对半、丙肝抗体均阴性，其它肝炎病毒均阴性，自身免疫性肝病相关抗体均阴性，血清ɑ-1抗胰蛋白酶、血清IgG水平、血清铜、血清铜蓝蛋白浓度未见异常。现症见精神萎靡，面色苍白无华，心悸气短，手足关节变形，尤其双手大拇指严重变形，双腿酸软，纳尚可，黑便，夜艰寐，舌质淡红，舌苔严重剥脱，遍布裂纹，脉濡。

根据我国2015年《药物性肝损伤诊治指南》^[1]，患者发病前有明确肝损伤药物（白血宁、甲氨蝶呤）使用史，结合患者既往史及实验室检查，排除病毒性、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝、胆汁淤积性肝病（PBC、PSC）、Wilson病导致的肝损伤，根据美国自身免疫性肝炎（AIH）综合诊断积分系统(1999年)^[2]，治疗前评分低于10分,故排除AIH导致的肝损伤，药物性肝损伤因果关系评估为7分。西医诊断：药物性肝损伤，慢性，RUCAM：7分（很可能），继发肝硬化（失代偿）。中医诊断：癥积；辨证：正虚血瘀^[3]；血证，吐血；辨证：气虚血溢；治法：益气养血摄血，祛瘀解毒，滋阴补肾。

    处方：生黄芪30g，炒白术10g，炒白芍10g，生地15g，熟地15g，白花蛇舌草30g，半枝莲15g，垂盆草15g，鸡血藤20g，牛角鳃15g，骨碎补15g，菟丝子15g，杜仲10g，忍冬藤20g，生甘草6g，焦山楂10g，生鸡内金15g。本方围绕肝硬化“虚、毒、痰、瘀”的病机，以扶正祛邪为主，患者久病，药毒内侵，损伤肝胆脾胃，加之呕血后气血俱虚，肝脾气虚，肝肾阴精亏虚，久病及肾，显现出一派虚劳之象。方中黄芪、白术健脾益气，白芍、熟地、鸡血藤柔肝养阴、去瘀生新，蛇舌草、半枝莲、忍冬藤、垂盆草散瘀解毒，利湿退黄，生地、牛角鳃凉血止血生血，预防再出血，配伍骨碎补、菟丝子、杜仲补肾填精生髓化血，生鸡内金和焦山楂消食化积，甘草调和诸药。共奏益气养血，祛瘀解毒之效。

    二诊(4月5日)：患者全身疲乏减轻，诸症皆缓，寐欠安，舌淡红苔薄白，遍布少许裂纹，脉濡；査血常规：WBC 2.9×10⁹ /L，RBC 3.2×10¹²/L，PLT 49×10⁹/L，Hb 72g/L；肝功能：ALT 21U/L，AST 23U/L，ALB 35g/L，余基本正常；凝血功能：PT 14.8s，INR1.30。腹部超声显示：肝硬化，肝右叶低回声（建议进一步检查），脾大（45mm*143mm），胆囊结石，余未见明显异常。已停止输注人血白蛋白。前方加入茯神10g。

三诊(6月14日)：诸症明显改善，纳欠佳，偶有心慌，舌质淡红，苔薄白，脉濡。复査肝功能：正常；血常规：WBC3.0×10⁹ /L，RBC3.4 ×10¹²/L，PLT 79×10⁹/L，Hb 80g/L。凝血功能：PT 14.6s，INR1.26。腹部超声显示：弥漫性肝损伤改变，未见明显肝硬化和脾大（40mm*115mm）。上方去杜仲和半枝莲，加入炒麦芽15g，以助中焦运化、舒展肝气，丹参20g、麦冬10g养血祛瘀养阴。此后定期于门诊调整中药，随诊症情平稳。病程中及随访时部分血常规、肝功能、凝血功能指标变化见表一。

此病例特点是患者既往因银屑病病史间断服用白血宁片（氨基蝶呤）二十五年、甲氨蝶呤十年，2010年起因银屑病频繁发作连续服用甲氨蝶呤六年，病情控制后停药。服药期间屡发肝损伤，出现三系减少，但未予重视。此次大出血前除疲劳外无明显不适症状，直接以肝硬化失代偿胃底静脉曲张破裂出血发病，辅助检查示贫血，三系减少，低蛋白血症，肝硬化脾大。出院后长期输注人血白蛋白纠正低蛋白血症，未服其它药物，因恐呕血复发和病情进展，于吾师门诊行九月余的中药治疗，诸症悉平，已上班恢复正常工作。

2.讨论

DILI是最常见的药物不良反应之一，引起DILI的常见药物包括：对乙酰氨基酚、抗感染药物（含抗结核药物）、非甾体类抗炎药、免疫抑制剂、他汀类药物、抗肿瘤药和某些草药制剂^[4]。DILI的危险因素涉及年龄、性别、遗传因素、激素水平、营养状况、妊娠、联合用药、潜在疾病状况等多个方面^[5]。DILI发病机制包括药物的直接肝毒性(剂量依赖型)和特异质性肝毒性(非剂量依赖型)，药物的直接肝毒性是药物和(或)其代谢产物导致肝细胞、细胞器结构破坏、影响特定代谢途径及细胞合成等，如对乙酰氨基酚肝代谢过程中产生NAPQI可通过消耗肝谷胱甘肽（GSH）导致以肝中央静脉周围区为主的肝细胞坏死^[6]；药物的特异质性肝毒性受宿主基因多态性、免疫应答、免疫损伤等多方面影响，特异质性DILI在临床较常见。DILI无特异性临床表现，确认肝损伤后需排除其他肝病，根据RUCAM因果关系评估量表^[1]判断肝损伤与可疑用药的相关程度，确诊后立即停用引起肝损伤的可疑药物。临床上以急性DILI多见，其中6%~20%可进展为慢性，表现为DILI发生后6个月^[1]或1年^[7]内血清ALT、AST、ALP和TBil持续异常，组织学改变包括：慢性肝炎、肝内胆管损伤、胆管缺失和慢性淤胆、纤维化和(或)肝硬化。我国和西方国家药物性肝硬化发生率分别为7.5%^[8]和2%左右^[7]。因尚缺乏DILI的特异性诊断、预测指标，药物性肝硬化与其它有明确病因的肝硬化相比难以做出早期诊断和预防，明确的用药史是诊断的关键。高龄、高脂血症、严重的急性DILI都是药物性肝硬化发生的危险因素。组织学因药物差异表现多样，可以是单一的淤胆、脂肪变性，但多种组织病变的混合更为多见，应警惕肝腺泡III带为主的融合灶性坏死^[9]。甲氨蝶呤（methotrexmate，MTX）治疗银屑病前肝组织活检灶性坏死和脂肪性变等轻微变化较常见，可能与原发疾病(如银屑病)有关，MTX治疗后导致的汇管区延伸纤维间隔形成更具诊断价值，肝脏病理改变在药物性肝硬化诊断中意义重大。因病程中患者整体状况欠佳且凝血功能异常，未接受肝穿病理活组织检查。

MTX是一种叶酸还原酶抑制剂，主要通过竞争性抑制二氢叶酸还原酶，抑制DNA的生物合成，导致毒性作用^[10]，对分裂迅速的肿瘤细胞和髓系细胞毒性更大，低剂量MTX联合用药多用于治疗免疫相关疾病。白血宁又名氨蝶呤，作用机制及毒副反应与MTX相似，因毒性反应大于MTX，治疗银屑病时已逐渐被MTX取代。银屑病是一种与感染、免疫等多种因素相关的慢性复发性炎症性皮肤病。MTX是系统治疗银屑病的一线药物^[11]，平均剂量(10-15mg)/周，有骨髓抑制、黏膜损害、胃肠道反应和肝肾损伤等不良反应，属于剂量依赖型药物，大剂量可致组织学上脂肪变性的一过性转氨酶升高，小剂量长期使用可导致肝纤维化甚至肝硬化^[12]。2型糖尿病、肥胖、嗜酒、乙型、丙型肝炎和服用肝毒性药物等均会增加MTX 导致肝纤维化的风险^[13]。本案治疗后患者肝功能很快恢复但WBC、PLT、Hb恢复较为缓慢，肝硬化脾亢、青年时即发生骨髓抑制是重要原因。

本病例证实了合理配伍运用中草药对DILI并发肝硬化的确切疗效。患者因DILI导致肝硬化失代偿，氨蝶呤与MTX长期蓄积作用使其合并骨髓抑制。治疗时基于药毒损伤肝体、气血精虚损、瘀毒互结导致癥积的病机特点，审症求因，辨证用药，以益气养血、祛瘀解毒药为君，基于肝藏血、体阴而用阳，肾主骨生髓、为先天之本的生理特性，臣以养肝血、护肝阴、补肾精中药，结合“肝病传脾”已病防变思想佐以健运脾胃之药顾护后天之本，随症加减用药遂得良效。

现代医学研究已证实多种中药活性成分如甘草酸、多糖类、生物碱、黄酮苷等和复方可通过清除自由基、抑制脂质过氧化、改善肝脏微循环、提高GSH含量等机制促进受损肝细胞的修复^[14]，发挥DILI治疗作用。垂盆草中的垂盆草苷、总黄酮等活性成分能明显降低CCl4造模的肝细胞损伤小鼠血清转氨酶含量，提升超氧化物歧化酶活性，有一定的免疫抑制活性；垂盆草提取物可抑制TLR4表达和NF-kB激活，降低TNF-α分泌，对D-氨基半乳糖/内毒素所致的小鼠肝损伤有较好的保肝作用^[15]；甘草酸兼有类皮质激素样非特异性抗炎作用和抑制磷脂酶A2活性减少前列腺素合成释放的抗炎作用，可抑制肝细胞凋亡和肝星状细胞活化，起到抗肝纤维化作用^[16]。

本例患者DILI症情隐匿，以肝硬化失代偿伴发上消化道大出血危象发病，与其未对服药期间反复肝功能异常引起重视，合并银屑病、类风湿性关节炎等免疫相关疾病均有一定关联。临床运用MTX时，应定期监测肝功能、血药浓度、肝脏彩超及血常规，预防DILI、肝纤维化、肝硬化及骨髓抑制的发生。对于DILI导致的肝硬化，对症治疗同时结合中医药个体化治疗能有效改善病情预后。

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