友人合作项目·2014-3-26

关于进一步研发升高人体血清高密度脂蛋白浓度药物的报告

至今，国际上还没有研制成任何一种理想的升高人体血清高密度脂蛋白（HDL）浓度的药物；我们依托中医，研发出一种显著升高人体血清HDL浓度的中药复合组方和制备方法，并申请了国家发明专利。临床试验历时6年，效果明显、稳定、持久，未见任何明显的毒副作用。我们拟定了近期、中期、远期研发计划。热诚欢迎博友指导。

1 研发意义

据调查资料，世界心脑血管病死亡人数占总死亡人口的30．3％，高居致人死亡的死因的首位，是当今世界上威胁全球人类健康与生命的头号杀手。中国有2.7亿人患心脑血管疾病,每10个成年人中就有2名患者，每年有300万人死于心脑血管疾病，已占总死亡构成的41%。近5年来心脑血管疾病死亡率仍呈明显上升趋势，中国已是世界上心脑血管疾病死亡率最高的国家。残酷的现实和临床治疗的低水平均迫切需要一种理想的高效的治疗方法。科学实验均已经证明，升高人体血清高密度脂蛋白浓度就能根治心脑血管疾病。

高密度脂蛋白（high density lipoprotein;HDL），亦称为a1脂蛋白。在体内主要由肝和小肠合成，是颗粒最小的血清脂蛋白。1975年，美国的Miller博士首先发现了HDL为抗动脉粥样硬化因子，由此揭示出冠心病并不都是由高血脂引发，人体血清中HDL水平的降低是冠心病的一个重要的甚至是关键性的发病原因。美国的布朗和古斯坦因博士以全新的角度阐述了HDL的代谢机理： HDL能够驱动胆固醇逆转运，通过逆转运作用把血液和组织中多余的胆固醇等“血液垃圾”携带经肝脏分解逆向排除体外，同时 HDL具有逆转内皮功能不良、刺激前列环素生成（它具有扩血管和抗血栓形成作用）、抑制内皮细胞凋亡、减少血小板聚集、抑制LDL氧化等许多功能。由于这两位博士的突出贡献，1985年荣获诺贝尔医学奖。

科学实验证明，HDL具有明确的抗动脉粥样硬化的作用,可以将动脉粥样硬化血管壁内的胆固醇“吸出”，并运输到肝脏转化为胆汁酸或直接通过胆汁从肠道排出，所以HDL被作为动脉硬化预防因子，也获得“血管清道夫”的美誉。动脉造影也证实HDL含量与动脉管腔狭窄程度呈显著的负相关，所以HDL是心脑血管的保护因子。国际医学界认为，大幅度升高人体血清HDL浓度，就能根治冠心病甚至是整个心脑血管疾病，就能把人类的寿命延长数十年。

2 国外研究进展

2.1 争相研发

大幅度升高人体血清中的HDL，不啻为心脑血管疾病治疗的一场革命。在他汀已能降低LDL（低密度脂蛋白）50～60%的基础上，如果HDL升高50～60%，那么心脏病就不仅是20～30%的降低了，而是降低70%，甚至更高，这具有非常巨大的意义。降低LDL是过去20年中治疗心脑血管疾病的重要手段，未来10年将属于升高HDL，因此，许多国家都争相斥巨资开展研发。

国际上“升高HDL可降低心血脑管事件发生率”的研究和多家著名跨国公司（ 辉瑞、Merck、 阿斯利康、 葛兰素史克、 罗氏 、日本烟草等）研发相关药物的费用已耗资数十亿美元但均未取得突破，见表1。

表1.目前国外研发升高HDL药物的公司

默克公司研发的、被国际医学界寄于厚望的缓释型烟酸在HPS2-THRIVE研究中的失败 ，2012年12月该公司放弃了其后期临床研究计划。

目前，国外的研究发现补充外源性HDL、apoAI、HDL模拟肽以及磷脂能促进胆固醇逆转运或升高HDL,甚至显著降低动物动脉粥样硬化进程，但缺乏人体前瞻性临床研究结果支持。

Esperion公司和其它单位协作正在开展口服有活性的较小的多肽分子的研究项目。辉瑞公司收购了Esperion公司后继续开发口服药物计划，且兔子口服实验有效，人口服尚未看到有确切效果。洛杉矶Bruin药物公司也开发这种肽类口服药物。该公司宣称其分子多肽D4F口服有活性，动物实验研究表明能降低大鼠的动脉粥样硬化。

2.2 世界瞩目的“升高HDL可降低心血管事件发生率” 大型临床研究

2.2.1由美国国立卫生研究院(NIH)启动的动脉粥样硬化对低HDL胆固醇/高甘油三酯代谢综合征的干预及其对全球卫生收益的影响（AIM-HIGH）研究，这项试验在发现烟酸与他汀类药物合用未能获益后提前终止了，在2011年美国心脏病学会议上和新英格兰医学杂志在线同时发表了该项研究结果。

2.2.2 2013年 3月9日，在第62届美国心脏病学会年会（ACC2013）上，心脏保护研究2--治疗高密度脂蛋白（HDL）以减少心血管事件（HPS2-THRIVE）发生率的研究是一项大型随机试验，测试缓释型烟酸和抗潮红制剂拉罗匹仑在降低主要心血管事件中的应用。在这次会议上，研究人员将这项取得否定结果的试验展现在了与会者和媒体面前。

在该实验中，同样重要的是研究人员也记载了烟酸/拉罗匹仑的不良事件发生风险显著性增加，即每治疗1000名患者就会发生大约30起不良事件。另外，使用烟酸治疗会导致感染风险额外增加1.4%、出血风险额外增加0.7%，还包括出血性卒中风险的增加。

该实验的首席研究员Jane Armitage博士（英国牛津大学）指出，该研究的结果很清楚，并且根据这些发现，缓释型烟酸在预防心血管疾病中的角色应当被重新考虑。她补充说，一项取得阴性结果的研究，甚至是在像HPS2-THRIVE这样一个大型和昂贵的研究取得阴性结果，也是有价值的，因为它至少可以证明了一种药物是否不起作用，这也在科学进展中也是很重要的。

HPS2-THRIVE研究的主席——Rory Collins博士（英国牛津大学）回应了那个非常流行的问题：“烟酸终结了吗？”他指出，即便这种药还没死，它肯定也不利于健康。这项主要研究的阴性结果是伴随着另外一项令人失望的AIM-HIGH大型研究结果而来的。

2.2.3  2012年美国心脏学会（AHA）年会上公布的CETP抑制剂Dalcetrapib在急性冠脉综合征（ACS）患者中的随机、双盲、安慰剂对照研究（dal-OUTCOMES），和之前公布的在他汀治疗基础上考察CETP抑制剂Torcetrapib对冠心病患者预后影响的研究（ILLUMINATE），均未能证实CETP抑制剂的有益作用。

科学家们分析上述实验结果后认为：缓释型烟酸、CETP抑制剂所升高的HDL是没有功能或者功能不全的，并不能有效发挥其胆固醇逆转运的作用。越来越多的资料显示，仅仅重视HDL的水平是不够的，HDL的功能可能更加重要。研发一种能够升高血清HDL、并且所升高的HDL是具有逆转动脉粥样硬化效应的新药是今后的研究的重点。

3 国内研究成果

至今，国际上还没有研制成任何一种理想的升高血清HDL药物；截止2013年9月，也没发现国内有关的类似研究成果。烟酸、他汀类药物是西方国家针对白种人的遗传、生理特点研发的，亚洲患者使用往往耐受不良，该人群并非这种药物开发的目标人群。现在，临床上迫切需要一种既适合中国人自己、也适合外国人的药物。攻克 “升高HDL可降低心脑血管事件发生率” 这个世界尖端课题，我们中国人应该做出贡献！

我们依托中医药这座伟大的宝库，发挥中医药擅于治疗慢性病的优势，研发出一种显著升高血清HDL浓度的中药复合组方和制备方法，2013年8月申请了国家发明专利（专利号201310384204.5），2013年12月已专利公开。

该发明的的中药复合组方由调中片、济生散2方组成。调中片主要调理脾胃功能，调整、改善身体内环境，使体内合成HDL的机能恢复正常；济生散的主要成分是多种蛋白质水解物—多肽、氨基酸，提供机体充分的合成HDL的原料。（济生散与洛杉矶Bruin药物公司开发的肽类药物及辉瑞公司收购Esperion公司开发的口服药物项目类似。）这样，体内的天然修复系统根据需要自行合成具有逆转动脉粥样硬化效应的HDL，达到显著减少心脑血管疾病主要终点事件（冠状动脉疾病引起的死亡，非致死性心肌梗死，缺血性脑卒中，因急性冠脉综合征住院治疗，或因出现症状行冠状动脉或脑血管的重建术）发生率。

HDL很复杂，由8种亚型构成。迄今科学家们并不清楚HDL的心血管保护效应是否是某种或某几种HDL亚型的特异的作用。我们的研究思路是，强化人体的天然修复系统，同时补充充足的合成所需的原材料，使人体合成系统能够根据需要自行合成足够量的HDL，以达到逆转动脉粥样硬化病变，从而显著减少心脑血管疾病主要终点事件的发生。无疑，此思路是明智的、正确的、彻底的。

临床试验：在一小样本、历时6年应用本发明升高血清HDL浓度的实验中，以开始时受试者血清HDL浓度值为基线，用药后第1至第6年受试者血清HDL浓度值的最大升高幅度为92.6%，最小升高幅度为43.9%，6年血清HDL浓度值的中位数比基线升高了65.6%；未见明显的毒副作用，肝、肾功也未见异常。

这项发明可显著升高血清HDL浓度，而且无明显的毒副作用，并可长期服用；虽然起效缓慢（至少需要3个月时间），但显效后效果稳定、持久；且可与他汀类药物联合应用并协同发挥作用，有望成为预防和治疗心脑血管疾病主打药物。  

4、进一步研发计划

目前，我们仅完成了原创性发明和初步的药物研发，为了使这一成果能够尽快产业化并服务社会，现在已经组成课题研究组，将逐步吸引人才扩大研究队伍，扩大实验样本，开展更深入的临床实验。我们的方案拟定分三步走，遵循先易后难、逐步推进的方针，初步拟定了近期、中期、远期研发计划。

4.1 近期研发计划

首先开展保健食品的研发。

本发明的“中药复合组方”使用的药材，均为国家卫生部公布的药食两用或在保健食品中可使用的中药材。由于保健食品行业的准入门槛较低，研发周期较短、投资较少、见效较快；也较容易达到国家食品药品监督管理局对保健食品注册的要求和标准，并得以顺利申报成功。 

4.2 中期研发计划

拟与国内有新药研发经验的药企合作按照中药六类新药研发。

本发明的的中药复合组方由调中片、济生散2方组成，是未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂；其所用的药材均为已有国家标准的中药、天然药物；其适应症使用现代医学术语表述。调中片是在传统医药理论指导下组方，采用传统工艺制成的中药复方制剂；济生散是在传统医药理论和现代医药理论共同指导下组方，采用现代工艺制成的现代中药复方制剂。符合国家药品监督管理局关于中药六类新药申请注册的规定（见新《药品注册管理办法》（2005) 附件一）。由于本发明的的中药复合组方使用国家药品监督管理局确定的非处方药活性成份组成新的复方制剂，可以同时申请为非处方药。

中药新药研究很大一部分源自现代经验方，此类药物以临床疗效为基础，即先有治疗效果，再有制剂研究，最后进入新药开发。前期临床研究工作如耐受性试验、药物动力学等很多时候不必进行。本发明的的中药复合组方即源自现代经验方，因此可争取直接申请中药六类新药的临床试验。

由于该中药复合组方有较充分的临床应用资料支持，且生产工艺、用法用量与既往临床应用基本一致，因此可争取直接申请Ⅱ、Ⅲ期临床试验。在获得肯定性临床试验结果后，再补充耐受性试验、药物动力学等注册资料。

充分利用新《药品注册管理办法》第四十九条的规定，该中药复合组方属于尚无有效治疗手段的疾病的新药。可依法向国家药品监督管理局申请该中药复合组方新药的快速审批，走快速通道，尽快完成新药注册并获得新药证书，可大大缩短新药研发周期，尽快在国内上市，能让众多的心脑血管病人从中获益。

4.3 远期研发计划

本发明的的中药复合组方新药在国内上市后，适时启动该药推向国际市场的研发计划，主要目标是美国、欧盟、日本市场。

美国、欧盟、日本等国家的药品标准很高，对中药临床试验资料的要求更全面、更严苛，必须达到其标准才能被批准进入该国市场。将来，该药需要进行国际多中心临床试验，进一步完善该药从Ⅰ期至上市后的Ⅳ期临床试验的相关资料（耐受性试验、人体安全性评价试验、药代动力学试验、给药剂量方案和评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系等）。力争使临床试验资料与国际接轨并达到美国、欧盟、日本等国家的标准，从而进入该国市场。将来虽然会遇到不少困难与挑战，但这是中药国际化的必由之路，相信在政府的大力支持下最终会取得成功。中国天津天士力生产的“复方丹参滴丸”已经打进美国市场就是一个成功的范例。

为了实现上述目标，首先我们准备利用PCT（专利合作条约）的规则，近期使用优先权提交PCT国际发明专利申请。在收到肯定性意见的PCT国际检索报告后，再择期通过PCT途径分别提交美国、欧盟、日本的发明专利申请，争取使本发明“显著升高血清HDL浓度的中药复合组方和制备方法”获得这几个国家的知识产权保护，为将来该中成药进入美国、欧盟、日本市场预先做好铺垫、打下基础。

我们的终极目标是将本发明的中药复合组方做成中成药，向世界推广，以期根治人类的顽疾——心脑血管疾病，从而也可向世界证实，中国传统医学可以攻克21世纪世界医学难关。

   我们热诚地欢迎有志于此项研发的个人、科研部门、企业参与合作，也企盼政府的指导和大力支持。