这个话题一年多前写过，旧话重提是为了纳入化学艺术系列，着重介绍化学方法的美感。

       为摆脱生物大分子药物必须频繁注射给药的痛苦与不便，科学家早在胰岛素问世的第二年（1922）便提出了蛋白非注射给药的目标。上世纪1980年代以来，各种蛋白非注射给药的方案层出不穷，研发愈加热烈，成果至今寥寥。目前上市的只有降钙素这个34个氨基酸的多肽药物的鼻喷剂算是硕果尚存的生物药非注射制剂，而且患者体验并不理想。

       1998年以来，利用长度不及一毫米的微针点阵实现高效透皮给药作为潜力最看好的新技术，受到研究者青睐。微针能够刺穿表皮（死细胞层）接触真皮层体液，但不造成皮肤撕裂、不触及神经引起痛感。不过，十数年下来，成功没有实现。究其原因，实心微针没有载药容量；空心微针易堵易断，还须要复杂的推注装置；聚合物速溶微针留有皮肤沉积，造成微孔闭合的延迟，不适于需要非注射的频繁给药。此时，英国Belfast皇后大学和中国上海交通大学的两个团队同时想到了通过聚合物溶胀而不溶解的方式透皮释药，可避免针体材料在皮层的沉积。英国团队的专利优先权早于中国团队9天；英国团队的教授因这项技术分别获得了英国生物学和生物技术学会、美国药学科学家协会、和葛兰素公司三项大奖。下图是靠溶胀释药的微针与靠溶解释药的微针贴附皮肤后恢复过程的比较。

       有意思的是中英两国团队处理亲水性聚合物微针，使之溶胀不溶解而采用的化学交联机制不同，两者在透皮释药效率上产生了百倍的差距。英国团队采用直接了当的化学反应，进行共价键交联。为避免暴露于化学反应条件，胰岛素不得不在交联处理后担载于微针点阵的背面，大大延长了皮层体液溶解胰岛素以及胰岛素扩散释出的路径，使得透皮利用率大幅下降，200 IU／Kg的剂量仅能将糖尿病大鼠餐后血糖降低10%。中国团队则避开可能影响蛋白的化学反应，利用有些聚合物在水溶液中冷冻--解冻时形成的微晶域作为交联点，实现溶胀不溶解的交联处理。非化学反应的聚合物交联方式使得胰岛素可以安全地混合于聚合物溶液，浇铸成微针，冷冻固化。担载于针尖的胰岛素吸收皮层体液后迅速释出，2 IU／Kg的剂量便使糖尿病猪的餐后血糖降低40%（速效注射水针剂的剂量为0.4 IU／Kg）。中、英两项技术在生物利用度上的差别不是量的差距，而是具有成药性和不具有成药性的质的差别。我方基于物理化学机制的巧妙设计化解了生物大分子新型制剂的又一个数十年久攻不克的难题。

       除了无痛、不在皮层留有聚合物沉积（适合频繁给药）、非注射吸收效率高外，相转化微针贴剂的优点还包括：一旦胰岛素过量，可及时揭掉，终止给药（打针进去则胰岛素取不出来了；溶解性微针揭不下来了）；耐受60度高温，使用期间不需冷藏；以及水中不溶带来的无菌生产过程的简化。最近，研发团队进一步利用聚合物的凝胶机制，发明了聚合物微针的低温、无需光照、无化学反应的快速3D打印生产技术，淘汰了自己已经研发成功的大面积模具浇铸工艺，使得微针形状设计随心所欲，生物利用度大幅提高，微针贴剂的自动化、规模化生产更加快捷。

       补遗：这一技术的研究过程中曾得到多位高分子化学家的指教。其中有两位提出利用智能高分子的形态变化，制备血糖响应性给药的胰岛素贴剂。一位高分子化学家提出利用高分子响应血糖浓度膨胀的机制释药；因微针材料在体液有限的真皮层达不到所需的稀释度，而放弃。另一位提出利用葡萄糖催化氧化时产生的过氧化氢启动胰岛素释放；由于这一过程须要担载较大量的葡萄糖氧化酶才可使反应速率不对葡萄糖血液浓度呈零级，分析下来，觉得成药难度较大，因而作罢。