科学和技术都讲究美感，饱含艺术。美的感受也许因人而异，我觉得科学和技术的美应包括对于科学本身或人类社会的重要意义；包括化繁为简；包括自洽的巧妙；还包括学术伦理上的洁身自好。毕竟虚假与炒作的丑陋很难与美感沾上边；无病呻吟和东施效鞏也会破话美感。生物大分子新型制剂和成药性递释系统具有上述美的艺术特征；我们将从蛋白药以自然形态长效缓释、蛋白药以自然形态纳米包封、蛋白药高效非注射给药、以及核酸合成载体的热力学自洽式构建几个方面，分期介绍化学艺术的美感。

       首先，具有疾病治疗作用的生物大分子（蛋白与核酸）中产生了近200个药物，占据了处方药50%以上的全球销售额，在年销售额最高的十个产品中占据7席。与之形成鲜明对照的是蛋白药物的给药方式数十年来在频繁注射的圆点踏步；改善其给药方式的各类制剂，如长效缓释（JCR编委会定义为两周以上）、高效非注射给药、（酶的）细胞内靶向等至今久攻不克。核酸可用于基因表达（质粒或mRNA）、基因沉默（siRNA）、基因编辑（CRISPR／Cas9）、和基因调控（miRNA）的能力显示出强大的疾病治疗活性。然而，将核酸由治疗活性物质变为真实药物的努力受阻于成药性载体的缺位。应该没有疑问，这一领域具有美感所须的重要意义。

       涉及到案例，我们先从蛋白药物的长效缓释注射剂说起。蛋白长效缓释制剂至今难产的主要结症在于其脆弱易变的构象，即其三维折叠方式。水溶性蛋白的构象很容易因为水－油、水－气界面张力发生改变，而一旦变化，体内免疫系统便被认作入侵者，引起免疫反应。容易理解的例子是眼泪中的蛋白；其一旦吸附在隐形眼睛表面，形状必然生变，眼睛红、痒等免疫反应随即而出。软式隐形眼镜这样的生物兼容性极好的亲水性高分子尚且如此，制备可注射缓释微粒的疏水性可降解高分子更容易引起蛋白构象的改变。有害抗体的产生不仅使蛋白药物失活，甚至使其从良药变为毒药。如何是好呢？只有通过水相在水相中的分散将蛋白制备成缓释颗粒。

       这一方案听起来与人们的生活常识相悖：油－水不溶成乳，气－水不溶成滴，水－水相溶应成溶液啊。然而，统计热力学和表面化学为蛋白与聚合物的水相－水相乳液预留了物理化学依据：当两个并不十分友好的亲水性高分子的分子量足够大时，每个构建单元的空间排布方式受到极大的限制，其相互混合的微观状态数成指数函数骤减，两个高分子水溶液便不再互溶了。体系的绝对熵与其微观状态数有着简单的关系：S＝klnW，其中“k”是博尔兹曼常熟，而“W”为微观状态数。当体系的绝对熵（S）骤减，其混合熵变（ΔS_M）自然大不了，其对自由能的贡献（TΔS_M）也骤降。因高分子混合的多数情况下混合焓ΔH_M为正，体系的混合自由能（ΔG_M＝ΔH_M－TΔS_M）呈正值，两个高分子水溶液不再互溶。此时，进一步引进与上述水相高分子中体积较小的一相友好的聚电解质，则会形成带有表面Zeta电位的稳定的分散相。

       如果选则与蛋白友好的高分子构建分散相，而选不那么友好的高分子形成连续相，则蛋白加入其中时会热力学分配到分散相中。在这类热力学包封机制中，蛋白越倾向于分配在分散相，其构象在后续的制剂处理中越稳定：ΔG_M＝－RTlnK_P，其中R是理想气体常数，T是绝对温度，而K_P是分配系数。分配于水相－水相乳液的分散相的蛋白药物经冻干形成固体微粒，其构象固定其中；于是操作人员可以从容不迫地用有机溶剂洗去连续相（如聚乙二醇），收获载有蛋白的微粒，并将其安全地包封于长效缓释微球或组织工程材料中。

       为验证上述热力学机制在生物药新型制剂开发中的有效性，我们选用极易发生构象改变，并在体内产生有害抗体的蛋白药——促红细胞生成素，制备了两周一针的长效缓释微球注射剂。经贫血模型动物上的实验验证，每两周一针的促红细胞生成素的长效缓释微球注射剂取得了与每两天一针的常规溶液剂型一样的治疗效果，而且不产生抗促红细胞生成素的抗体。我们以化学药和多肽药物常用的方法制备的促红细胞生成素的缓释微球，注射于同样的模型动物，在血清中产生了大量的抗体；说明基于水相－水相乳液的蛋白构象保护法极其有效。

       以上例子显示，一个领域存在着重要但久攻不克的难题本身便说明该领域内部的思路和方法多半无能为力。在了解难题的来龙去脉的基础上向周边领域借兵可能成为妙招。