最近有可能获得诺贝尔奖的施一公的学生燕宁教授发出了一篇解析葡萄糖转运蛋白(Glut)的结构的论文，引起了大家的讨论。高中偏上文化水平的记者把这个事情炒的比较热，以曾庆平为首的科学网大佬也讨论不断，我本来想在曾庆平的博客后评论几句，不想他早已把我屏蔽了。说实话我对颜宁解析的Glut1所涉及的“Warburg效应”还是有点真知灼见的，所以特意写一篇博文提醒一下自己——我也是一个有看法的人。

早在80 多年前就发现肿瘤细胞的糖代谢较正常细胞旺盛，而且即使是在有氧条件下也依赖于糖酵解，该现象称为“Warburg效应”，其机制与肿瘤细胞的细胞膜上的葡萄糖转运蛋白(Glut) 功能活跃，且与糖激酶活性增强有关。糖酵解是葡萄糖或糖原分解为丙酮酸或乳酸的过程，此过程中伴有少量ATP的生成。这一过程是在细胞质中进行，不需要氧气，每一反应步骤基本都由特异的酶催化。在缺氧条件下丙酮酸则可在乳酸脱氢酶的催化下，接受磷酸丙糖脱下的氢，被还原为乳酸。肿瘤细胞进行无氧糖酵解并不是因为没有氧气的原因，而是即使在有氧的条件下，肿瘤细胞也不用。因此颜宁所说的“但是实体瘤因为缺氧，其ATP只得依赖于糖酵解产生的ATP，所以对葡萄糖格外依赖。”是不正确的，因为即使有氧，人家肿瘤细胞也不会利用的。我的判断是肿瘤细胞不是清高或者不是肿瘤细胞缺氧而不利用正常的高效率有氧代谢，而是因为肿瘤细胞自身的缺陷导致其无法使用高效率的有氧代谢，只能委曲求全的使用不需要氧气的低效率的糖酵解。大家要理解肿瘤细胞是一种有缺陷的细胞，并非那种疯狂生长的细胞，这样我的“肿瘤细胞就是衰老细胞“观点是一致的。肿瘤细胞顽强不死的原因是其苟延残喘的能力强。

这样以来，颜宁的思路“是否可以通过抑制葡萄糖摄取而定点抑制肿瘤细胞生长？”和曾庆平的观点“由于癌细胞以糖酵解（无氧呼吸）为主，其耗糖量远远大于以有氧呼吸为主的正常细胞，因此采用靶向GLUT1的“饥饿疗法”可以让癌细胞摄取的葡萄糖急剧减少，因而能选择性杀死癌细胞，而对正常细胞影响较小。“就都有问题了。生物学大约是缺乏逻辑锻炼，很多大牛都缺乏简单的逻辑能力。我需求大，你需求小，给我们同时断粮，我一定就会早死吗？首先，GLUT1不是只为肿瘤细胞提供服务，也是对正常细胞也提供服务的，如果将GLUT1抑制，那么正常细胞受到的损伤不一定比肿瘤细胞少，恰恰相反，一个存活的机体正常细胞的数量远大于肿瘤细胞，同时断粮，我军死的人更多；其次，真正意义的靶向的条件是目标细胞有，而非目标细胞无，否则还靶向个屁；第三，即使GLUT1在肿瘤细胞高表达到确实可以靶向了，那么肿瘤细胞利用糖酵解代谢的过程可能会涉及成千上万的蛋白、酶，这些东西不都是成靶向目标了，那样癌症就太容易被饿死了，显然到目前为止还没有找出多少这样的靶向目标物。

有一个我不喜欢的家伙了说了一句我欣赏的话：“靶向之所有靶向，起码在癌细胞中的含量远远远远高于其他正常细胞吧”（曾庆平回答比较可笑，把减肥药当毒药了）。

[33]高山  2014-6-8 11:33靶向之所有靶向，起码在癌细胞中的含量远远远远高于其他正常细胞吧，如果有这个信息，不在乎那个基因，都可以所谓饿死癌细胞，这是个逻辑悖论啊博主回复(2014-6-8 12:11)：癌症治疗强调相对性，因为无法将癌细胞与正常细胞区分开来。比如，化疗药物可以同时杀死肿瘤细胞和正常细胞，但肿瘤生长快，代谢旺盛，吸收的药物更多些，其所受到的杀伤作用也就更强。

诚然，要想靶向杀死或饿死癌细胞，一定要找的癌细胞独特的东西，也就是正常细胞比较少有的。就从“Warburg效应”下手，癌细胞更多依靠糖酵解，即使在有氧的条件，首先，这说明癌细胞的独特性能之一就是癌细胞是有缺陷的，但不是傻缺，是一个苟延残喘的老不死的，所以找到他的缺陷一击致命。在这里我自作主张找到了一个好的靶向物质-ROS,曾庆平提到的低剂量毒性效应就是最好的靶向思路，可惜曾庆平没有想到，ROS能够消除一些功能不全的细胞，也能降解一下有毒组织，但是对正常的细胞影响不大。如果在身体内大规模（不是大剂量）补充ROS，不仅可以实现低剂量毒性效应，从而促进长寿，也可以杀死癌细胞。还需要补充一点长寿和抗癌的相伴相随的，任何一个抗衰老物质都有抗癌作用，不信，大家去找文献去。在这里多提一点,曾庆平解读二甲双胍延寿作用的观点也是有问题的.他解释:"过量的活性氧对于细胞而言是有毒物质，而少量活性氧却对细胞有益。过氧化氢就是最常见的一种活性氧，高浓度可以促进细胞凋亡，而低浓度将诱导抗氧化酶表达，反而提高细胞的抗氧化能力。",我不明白他为什么又提该死的抗氧化了,那不是把ROS给抗过去了吗？建议补充一点负反馈机理。

其次，“Warburg效应”的结果是细胞产生大量糖酵解产物——乳酸。从糖脱下来的大量H+不能像有氧氧化那样经过呼吸链氧化为水，大量的 H+聚集将使细胞内面临pH（pHi） 酸化和发生凋亡的威胁，而肿瘤细胞增强的泌酸功能使细胞内pHi 得以维持，但对周围正常的宿主细胞将产生不利影响。肿瘤细胞的“Warburg 效应”使肿瘤细胞比正常细胞产生更多的酸，但对肿瘤细胞pH检测发现细胞内pHi 值较正常细胞无明显区别，而细胞外pH(pHe) 和细胞内酸性囊泡内的pH(pHv) 明显低于正常细胞，提示可能与肿瘤细胞有较强的泌酸功能有关。为了躲避酸性微环境的毒性，肿瘤细胞遂向外排出氢离子，最终产生细胞外的酸性环境以及细胞内的碱性环境。肿瘤细胞通过上调细胞质膜的氢离子相关转运蛋白，如钠氢交换蛋白(Na+／H+)、Na+／K+-ATPase、囊泡型H+-ATPases、H+／Cl-共输送体和单羧酸转运蛋白(MCT)等，来实现这一机制。因此，我们猜想如果通过增加压力让肿瘤细胞泌酸功能降低，那就会引起肿瘤细胞内pHi降低，使其酸中毒，从而诱导肿瘤细胞凋亡或死亡。而增加压力，即使肿瘤细胞外环境的pH(pHe)降低，让肿瘤细胞的运输H+离子的质子泵增加压力，并最终崩溃。

以上两个从严格逻辑推导出来的方法是与传统观念是格格不入的，利用活性氧来抗癌是与传统的抗氧化剂的思路矛盾的；利用酸性物质抗癌是与传统的癌症害怕碱性环境相矛盾的。

 

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