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我对周德敏的science上文章的看法并提一个新的疫苗思路
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我对周德敏课题组在science上所发文章的看法
12月2日，国际顶级期刊《Science》发表了北京大学周德敏/张礼和课题组的突破性研究进展，题为“Generation of Influenza A Viruses as Livebut Replication-IncompetentVirus Vaccines”。鉴于该成果在预防和治疗病毒性传染病方面的重大医学价值和社会意义，全球最大的科技新闻工作站SciPak将该发现作为亮点，于美国东部时间12月1日下午2：00向全球媒体发布。随即新华社、纽约时报、华尔街日报、加拿大广播公司和香港南华早报等媒体相继跟进，对这一重大发现进行了专题报道。Nature杂志也对此突破性进展给与了高度评价，认为周德敏及其北京大学同仁们建立的方法将被广泛用来制备更高效的病毒疫苗。
文章大大意是：作者发明了一种可以限制病毒在体内复制但不至于灭活病毒的方法。估计类似细菌的基因编辑，通过操作病毒基因让其失去某些片段使其不具有复制能力。正因为不能复制所有接种到身体内就不会导致严重的病毒感染，但是因为是活病毒所以可以携带很多的特异性抗原能够引发免疫系统释放抗体从而杀死以后的同源病毒，起到疫苗的作用。过去疫苗方法要么是灭活病毒，要么是减毒病毒，前者通过射线，甲醛等方法灭活，后者通过某些方法对病毒复制能力进行限制。准确的说周德敏他们的方法也是减毒病毒疫苗，只不过他们的技术可能是他们的疫苗产生的抗原比灭活病毒多，而进入体内的安全性比一般减毒病毒疫苗要好。通过射线，甲醛等方法灭活病毒制造疫苗很可能会破坏抗原结构，导致形成的疫苗携带的抗原信息较少，而且不同的灭活方式生产的疫苗所携带抗原并引起机体保护能力有所不同。有研究认为，同是灭活，用过氧化氢（0.01%-3%）灭活的病毒要比其他灭活（甲醛，冷冻，加热）方式其疫苗保护效率要高（有兴趣的可以参考https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3506259/）。
然后，周德敏他们验证了他们制造的疫苗的安全性很高（多个剂量注入到动物体内没有带来严重副作用），同时疫苗对于机体的保护能力也较一般灭活疫苗和减毒疫苗要高。其中还有一个特别的地方是他们的疫苗对于异种病毒（比如不同的禽流感病毒）也有保护能力。
这篇文章的创新点在于能够安全及时的生产一种疫苗正对当前流行的病毒感染。比如再来一次萨斯病毒大流行，周教授就可以马上分离这样的病毒使用他们的方法进行减毒处理，马上就可以疫苗生产。当然，这个前提是确实能够大规模生产应对当即发生大的病毒传染，其次使用他们的方法制造的病毒安全性要反复验证和确保。以后如果这种方法得以验证，那么像Ebola，宅卡病毒都可以轻松面对。
说到Ebola病毒，其实在周教授之前，已经有一组研究小组以相同的思路开发出了Ebola病毒疫苗，他们先后发表文章：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2234103/，A. Marzi, P. Halfmann, L. Hill-Batorski, F. Feldmann, W. L. Shupert,G. Neumann, H. Feldmann, Y. Kawaoka, An Ebola whole-virus vaccine is protectivein nonhuman primates. Science 348, 439–442 (2015). doi:10.1126/science.aaa4919。前一篇文章发表在PNAS上，相对于周教授文章前半部分，后一篇文章发表在science上，相对于周教授文章的后半部分。高ebola病毒疫苗的这伙人应该更有创新型，他们工作可能比较辛苦，最后完全验证的文章是时隔多年才在science上发表。在这片science文章中，我主要到了一个细节和我一直思考的方法很相似，那就是他们也用他们的方法和灭活病毒疫苗对比，方向如果用过氧化氢灭活ebola病毒制造疫苗要比用放射线灭活病毒制造疫苗其保护效率更高。特别是用过氧化氢灭活病毒制造的疫苗比他们特有的减毒疫苗有一样或更少的副作用，而具有相同的免疫保护效力。
疫苗对于急性传染的病毒有很好的效果和价值，但是对于已经感染慢性病毒的病人来说，效果大打折扣。
在周教授的文章基础上，在结合Ebola病毒的文章，我提出一种新的疫苗制造方法，我们知道ROS（比如过氧化氢）可以杀死任何微生物，当外源补充ROS于病毒感染者体内病毒集中的地方，可以分解病毒，就有很高的概率产生抗原，从而引起相应抗体杀死该病毒。比他们的思路还要简单，而且是直接治疗疾病而非疫苗预防。ROS杀死病毒或细菌产生抗原的文献很多，有很多试验是通过体外用过氧化氢来处理病毒制造疫苗的，我直接用在体内，不增加副作用的情况下可能获得治疗效果。
区别与传统疫苗的思路，我的思路是使用较高浓度的ROS直接向已经感染病毒的病人体内注射，ROS可以在病毒集中的地方杀死病毒，灭活病毒，重要的是能够产生抗原，吸引免疫系统的攻击。一般慢性病毒感染之所以长期存在是因为免疫系统识别系统无法识别导致的病毒耐受。使用我的思路既可以灭活一部分病毒，有可能向免疫系统贡献新的抗原，最终促使免疫系统杀死全部病毒。
有些人可能怀疑这种方法：1高浓度ROS注射有没有副作用？因为身体本身就有ROS，所以额外补充ROS不会造成长期毒性，而且ROS的氧化性强，半衰期会很短，在接触病毒的几分钟之内就失去能力，所以安全性问题不大；2、疫苗是病毒感染之前接种的，这种体内直接注射ROS的方法是病毒感染之后，恐怕不行？在cell上的文章可以证明，疫苗在病毒感染后3天同样可以起到清除病毒的作用（Cross-eutralizing and Protective Human Antibody Specificities to Poxvirus Infections http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2016.09.049）。
当然对于这一重大创新思路，肯定我有考虑不周的地方，但是相比于传统疫苗思路，我这种思路是可以应用于治疗丙肝，乙肝等慢性病毒感染的疾病。值得追求。
Generation of influenza A viruses as live but replication-incompetent virus vacc.pdf
Generation of influenza A viruses as live but replication-incompetent virus vaccines.pdf
我原来以为我提这个思路是很新的思路，看到评论诸多人质疑，我又研究了一下文献，原来这个思路很早就有了，只不过没有把机理向疫苗的方向引入而已。希望质疑的人看一下以下我收集的文献：
Lasers Surg Med. 1997;21(4):351-8.
Treatment of viral infections with 5-aminolevulinic acid and light.
Smetana Z1, Malik Z, Orenstein A, Mendelson E, Ben-Hur E.
Author information
Abstract
BACKGROUND AND OBJECTIVE:
When 5-aminolevulinic acid (ALA) is exogenously supplied, protoporphyrin IX (PpIX) is accumulated in various cells and makes them light sensitive. The possibility of using such an approach for the treatment of viral infections was studied in this work.
STUDY DESIGN/MATERIALS AND METHODS:ALA was added to cultured cells infected with human immunodeficiency virus (HIV). Accumulation of PpIX in the cells as well as virus infectivity after photodynamic treatment (PDT) were assessed. For in vivo studies, guinea pigs were infected with herpes simplex virus (HSV) and then administered ALA at intervals after infection. The animals were exposed to PDT at the site of infection 3 hours after ALA administration. Clinical observations and virus titration were made daily. For clinical studies, two patients with Molluscum contagiosum and Verrucae vulgares were treated with ALA fortified with an iron chelating agent and dimethylsulfoxide, followed 4 hours later by PDT.
RESULTS:Cells that are infected with HIV accumulated PpIX upon addition of ALA in vitro. This accumulation was enhanced approximately two-fold in the presence of an iron chelator. Subsequent exposure to red light PDT drastically reduced the virus titer (> 99% for U1 cells latently infected with HIV). In guinea pigs infected with HSV, subsequent administration of ALA and exposure of the lesions to red light shortened the duration of vesicles' appearance from more than a week to a few days and reduced HSV titer in the lesions by > or = 5 log10. ALA-PDT treated AIDS patient suffering from Molluscum contagiosum or a kidney transplant patient with Verrucae vulgares showed greatly improved clinical symptoms one month after treatment.
CONCLUSION:It is concluded that ALA-PDT could be effective in treating certain viral infections, particularly those resulting in warts.
这篇1997年的通过PDT照射病毒感染部位来治疗病毒感染疾病。PDT照射事先注射入身体的显影剂产生ROS（类似外源性补充）可以杀死照射部位的细胞（所以用于杀死癌细胞）。这个完全和我的思路一致，就是针对感染病毒后的治疗。我的创新还停留在人家1997年水平。
https://blog.sciencenet.cn/blog-683543-1018492.html
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