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承上启下不可或缺的张亭栋：关于三氧化二砷用于治疗白血病的猜想

上面的链接是pdf

以前在别人的博客里，今天发现被屏蔽了，一定是科学网干的。

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承上启下不可或缺的张亭栋：关于三氧化二砷用于治疗白血病的猜想

已有 1324 次阅读 2013-2-17 16:05 |个人分类:杂论|系统分类:观点评述|关键词:谢力 三氧化二砷

    博主按：这是outofcontrol也是前博主谢力的文章，我贴出来让大家看看。 初看了一下，此文推理比较严谨，关键是提供了一篇重要文献，或许这是解开谜团的关键。

    并请南京医科大学的博友能提供文中提及的那篇重要文献：朝阳人民医院儿科：砷剂合并化疗治疗白血病的体会，《辽宁抗癌战讯》，1972.4 期。

（文章已经被李连达院士找到：

http://blog.sciencenet.cn/home.php?mod=space&uid=715370&do=blog&id=663463

承上启下不可或缺的张亭栋:关于三氧化二砷用于治疗白血病的猜想

作者：谢力（outofcontrol)

本文肯定了张亭栋在使用三氧化二砷用于治疗白血病过程中的历史地位，所得结论基于一篇“睡美人”式文献。对于何时去掉癌灵一号中的轻粉也给出了猜想，并提供了三个证据。

在推出本文的结论和给出猜想前，我们首先需要明确的是：什么是Fowler氏液？

Fowler氏液是三氧化二砷 As2O3和碳酸氢钾 KHCO3的组合物［1］。二位李老师（李连达、李贻奎）的说法是：Fowler氏液——亚砷酸（三氧化二砷）加碳酸氢钾溶液。维基中解释亚砷酸是一种无机化合物，化学式为H3AsO3。它可由三氧化二砷溶于水制得，亚砷酸＝三氧化二砷＋水 ［注1］

因此可以说二位李老师对Fowler氏液的定义和文献［1］相同。其他使用 1％ K3AsO3 （亚砷酸钾）的定义见维基（也参见虞忠衡老师［2］的推导和文后的［注1］）。以上我们不去纠缠于化学上的细节和严格，这对本文并不重要，这里仅需要知道的是：Fowler氏液不等于三氧化二砷＋水，因为其还包括钾离子（以上是外行的看法，这里不争论）。

在两位李老师给出的关继仁［3］的文章里，报道了使用Fowler氏液治疗慢性白血病，见第8页（文章29页），但结论是不及放射线治疗效果，见第12页。这个例子说明在历史上Fowler氏液治疗慢性白血病上是不成功的，不及随后的化疗。

以上文献的发现和结论并不惊讶，令人惊叹的是如下文献［4］被本文发现：

白血病的中医治疗(综述)，中医研究院西苑医院内科血液病组，广东医药资料，1974(05): 31-37。

在此文的第二部分单方或单味药的治疗里，除了二位李老师说过的颜德馨等人用雄黄外，还提到辽宁锦州朝阳人民医院（以上“综述”的文献［35］）用砷剂合并化疗治疗白血病：

朝阳人民医院儿科：砷剂合并化疗治疗白血病的体会，《辽宁抗癌战讯》，1972.4 期。

首先，对于外行的我来说，一个问题是何为砷剂？此文献［5］发表在1972年的《辽宁抗癌战讯》上，北京的图书馆找不到，南京医科大学图书馆有藏。幸运的是，该综述文章［4］给出了上述文献［5］如何得到砷剂的过程：用红矾三次升华后作成注射剂。从网上得到：砒霜，又叫信石、红矾，主要化学成分为三氧化二砷。可见经三次升华后，得到精制的三氧化二砷，然后作成注射剂（这里一定是和水，成为亚砷酸）。因此可以这样理解：砷剂就是三氧化二砷注射剂，也就是亚砷酸：三氧化二砷加水（这里化学上如有错误，并不重要）。

重要的是辽宁锦州朝阳人民医院儿科的结论是：用砷剂合并化疗，治疗急慢性白血病共16例，治疗后约一周左右缓解，一般情况好转，出血倾向减轻或消失，淋巴结及肝脾均缩小。

现在来看，如果使用的不是Fowler氏液，辽宁锦州朝阳人民医院的工作是多么地令人欢欣鼓舞呀，因为那就是张亭栋们20多年一直苦苦追寻的治疗白血病的有效单方。

辽宁锦州朝阳人民医院的原始文献［5］，我找不到。作为外行，我初步判断这可能是一篇“睡美人”式的文献，似乎还没见到被其他文献引用。进一步，它在历史上的地位需要专业人士来判断。

由此篇文献［5］来反衬，我作出此文的结论：在使用三氧化二砷用于治疗白血病的问题上， 张亭栋的地位是承上启下、不可或缺的。如果没有张持久的努力，那篇“睡美人”式的文献是否有用、何时有用，一定是个迷，同时也不会有张亭栋1991年和1992年与孙鸿德等人的工作［6，7］；进一步的理由参见本文最后结论第一部分。

写到这，熟悉情况的读者会问：张亭栋1991年和1992年与孙鸿德等人的工作不还是1973年文献［8］临床使用的所谓“癌灵一号”吗？ 癌灵一号（主要成分三氧化二砷，加微量轻粉；注2，称为“713”）不是单方，而是包含微量的轻粉（实际使用甘汞）的复方。

对这个问题的回答，成就了本文的猜想：在1991年左右。在文献［6，7］中，张的小组使用的药方实际上已经抛弃了轻粉，实质就是单方三氧化二砷。

下面用三个证据来证明此猜想为真。

第一个证据：来自于中华人民共和国最高人民法院给孙鸿德和张亭栋及哈医大的民事裁定书［9］。在裁定书里提到，作为临床医生的孙鸿德声称取消轻粉是他提出的。法院的结论是“1989年至1990年初，该药即取消了轻粉。可以认定哈医大一院于1992年组织的自选课题对三氧化二砷治疗急早白的临床及机理研究使用的三氧化二砷注射液即不含有轻粉”， “孙鸿德仅仅提出取消轻粉的构思不足以形成一个完整的发明专利”等等。

张亭栋组在90年后发表的相关工作只有孙鸿德1991、1992年两篇文章［6，7］，在时间上是对得上的，尽管两篇文章中说明的是仍沿用了癌灵一号。由法院的民事裁定书提供的各种证据，我猜测实际上孙鸿德等1991、1992年两篇文章［6，7］中的用药已经全部（或部分）取消了轻粉。这可有下个证据证实。注意文章［6］里提到32个病例，19个缓解，到1991年最长存活已17年，此时的白血病是急早白（APL，急性早幼粒细胞白血病）。

另一个重要的证据来自于98年张亭栋的文章［10］。该文提到：癌灵一号和癌灵二号，先后去掉了轻粉和蟾酥。“实际上只保留了砒霜，尽管如此，从实验和临床观察疗效并无降低，依此就确定了砒霜的治疗地位。”这砒霜就是指三氧化二砷。接着张给出的例子就是以上孙等1991年文献［6］的那些数据，如走访35例，19例长期存活，其中最长者已无病存活24年（等于17＋1998－1991）。这可以说明以上猜测为真。

第三个证据来自于1996年张鹏等人的文章［11］。他们在讨论部分提到：“我院韩太云根据民间验方制成癌灵1号（713），其主要成分为砷及汞，可治疗白血病及肿瘤。1992年孙鸿德等报告癌灵一号配合中药治疗APL32例，CR率可达65%。此后713简化为单一的砷剂—— 三氧化二砷。”CR—complete remission 完全恢复。这最后一个证据佐证第一、第二证据有效，表明去掉轻粉真实地发生过，在1996年前，1991年左右。

依此可以得出结论：张亭栋课题组在1991年左右，提供的癌灵药方里已经抛弃了轻粉。

张亭栋课题组的意外和特点：1. 静脉滴注（所谓的点滴），见文献［10］ 2. 加大剂量 3. 去掉轻粉，后两个是意外，前一个是让张兴奋的创举，一开始是栓剂，然后注射，最后发展到滴注；2和3可参见王进的博文［12］。实际上从当时的背景下，其他中药药剂已经有采用滴注方式。他们的治疗过程和“睡美人”文献［5］一样，也还是要结合化疗。

结论 

1. 无论辽宁锦州朝阳人民医院儿科，1972年的那篇“睡美人文献，是否使用 Fowler氏液还是纯粹的三氧化二砷注射液，对后来分子水平上的工作，以张亭栋为代表的哈医大医院的工作都是先驱性、重要的工作（pioneering fundamental work)，其中张的地位承上启下、不可或缺。如果没有张及其同事的坚持，单方三氧化二砷治疗APL至少要晚7－18年（1979年张和荣癌灵1号治疗APL［13，14］，到孙等90年左右单方治疗［6，7］）；也参见饶毅对其评价。

2. 1991年孙鸿德等人［6，7］使用的药剂已经是单方纯粹的三氧化二砷注射液。

3. 那篇辽宁锦州朝阳人民医院儿科的1972年睡美人式文献［5］将被唤醒，如果一切是真实的以及他们的体会有意义。

4. 一个几乎不可能的事件是：孙鸿德和张亭栋及哈医大的官司是虚假的，只为强调他们已经去掉了轻粉，因为没有确凿的去掉轻粉的证据发表在文章里。张有文章［15］提到1973年中医研究院西苑医院和锦州人民医院的其它工作（内部资料），为什么他没有注意到西苑医院血液病组的1974年的综述文章［4］，进而知道那篇1972年睡美人式锦州人民医院的文献［5］，从而不用去林甸县老中医那里“采风访贤”。文革期间，就看那《辽宁抗癌战讯》期刊的名字，应该足以吸引眼球。网上有言，该刊发表过很多老中医药方。

5. 从整个20多年的过程来看，三氧化二砷注射液对急早白APL的有效性似乎表明中医是失败的，无论使用的是Fowler氏液还是纯粹的三氧化二砷注射液。正是张亭栋们对民间药方的迷恋，混合使用砒霜、轻粉、蟾酥等，延误了使用单方三氧化二砷注射液治疗APL的出现，张的成功看来是来自于运气以及多年的坚持。

6. 文献［16］提到中药砷剂的毒副作用，也是不可小视的。

张亭栋在其文章［17］里曾借外国人的口“自吹自擂”地说那三氧化二砷注射剂是“古今中外第一针”。嗯，我的理解那是胜利者的“孤芳自赏”，是因为他终于得到了同行吝啬的认可，如我以前的博文里谈及的数学家为何工作那般。

注1 虞忠衡的说法是：用本品主要成份为亚砷酸，其化学名为三氧化二砷的水化物；也见［文献18］。
注2 某个阶段还有蟾酥，氯化钠的作用是见［文献2］及评论5。

参考文献

1.        Waxman S, and Anderson KC (2001) History of the Development of Arsenic Derivatives in Cancer Therapy. The Oncologist 6:3-10.
2.        虞忠衡，科学网博文，在水溶液中的As2O3 （科普）– 兼答李连达的三问，http://blog.sciencenet.cn/blog-94786-662161.html 
3.        关继仁，白血病（49例临床分析）， 黑龙江医学杂志，1958年（9），22－33页。
4.        白血病的中医治疗(综述)，中医研究院西苑医院内科血液病组，广东医药资料，1974(05): 31-37。
5.        朝阳人民医院儿科：砷剂合并化疗治疗白血病的体会，《辽宁抗癌战讯》，1972.4 期。
6.        孙鸿德，马玲，胡晓晨，张亭栋，荣福祥，王欣华，李金梅，冯秀芹，癌灵1号结合中医辩证治急性早幼粒细胞白血病长期存活16例报告，中医药信息，1991年6期，39－41。
7.        孙鸿德，马玲，胡晓晨，张亭栋，癌灵1号结合中医辩证治疗急性早幼粒细胞白血病32例，中国中西医结合杂志，1992年12卷3期，170－171。
8.        张亭栋，张鹏飞，王守仁，韩太云，“癌灵注射液”治疗6例白血病初步临床观察，黑龙江医药 1973(3)，66-67.
9.        孙鸿德与哈尔滨医科大学附属第一医院、张亭栋专利权权属纠纷一案 http://ipr.court.gov.cn/zgrmfy/zlq/201008/t20100812_122429.html 
10.        张亭栋，含砷中药治疗白血病研究──谈谈癌灵1号注射液对白血病的治疗，中国中西医结合杂志，1998年10月第18卷第10期，581页 http://www.cjim.cn/zxyjhcn/zxyjhcn/ch/reader/view_abstract.aspx?flag=1&file_no=19981003&journal_id=zxyjhcn 
11.        张鹏，王树叶，胡龙虎，施福东，邱凤琴，洪珞珈，韩雪英，杨惠芬，宋颖昭，刘艳平，周晋，金镇敬，三氧化二砷注射液治疗72例急性早幼粒细胞白血病，中华血液学杂志，1996年17卷，58-60.
12.        王进，科学网博文：我所了解的三氧化二砷注射液开发过程 http://blog.sciencenet.cn/blog-321616-480129.html 此文写于2011年8月27，没有引起科学网的注意。以及他最新博文：再谈三氧化二砷治疗急性早粒白血病的药物研发过程http://blog.sciencenet.cn/home.php?mod=space&uid=321616&do=blog&id=661996
13.        张亭栋，荣福祥，癌灵一号注射液与辩证论治治疗急性粒细胞型白血病，黑龙江医药，1979(4)，7-11.
14.        荣福祥，张亭栋，急性粒细胞性白血病长期存活2例报告，新医药学杂志 1979(6)，31-34.
15.        张亭栋，中医对白血病的认识和治疗，中医杂志，1983年第三期，71－74页。
16.        林淑芬，陈如泉，中药砷剂的临床应用与研究进展，医药导报，2004年6月第23卷第6期，382－384页。
17.        张亭栋，癌细胞诱导分化、凋亡的新途径， 中国中西医结合杂志，1999年5月第19卷第5期，261－262页。
18.        金拓，科学网博文，亚砷酸是三氧化二砷的水溶液形式 http://blog.sciencenet.cn/blog-70942-662125.html 

饶毅和 李连达、李贻奎的有关博文见 
http://blog.sciencenet.cn/home.php?mod=space&uid=2237 
http://blog.sciencenet.cn/home.php?mod=space&uid=715370