临床指南

脂必泰胶囊临床应用指南

心血管疾病已成为我国人群的首位死亡原因。近年来，一系列血脂干预研究证实，降低胆固醇是动脉粥样硬化性心血管疾病防治的核心措施之一。国家卫生与计划生育委员会最新发布的《中国居民营养与慢性病调查报告》显示，2012年中国成人血脂异常患病率高达40％，较2002年患病率有大幅度增加。
他汀类药物可有效降低胆固醇，在心血管疾病防治中具有重要地位，但一些中国患者不耐受他汀类药物，更不耐受大剂量他汀类药物。心脏保护研究2——治疗高密度脂蛋白以降低血管事件发生率(HPS2一THRIVE)研究显示，服用同样剂量的辛伐他汀，中国患者肝酶升高及肌病的发生率分别是欧洲患者的12倍和3．25倍口J。其次，中国人群TG升高更为普遍，2002年我国成人高TG血症的患病率为11．9％，TG水平从2002年的平均1．10 mmol／L上升至2010年的1．33 mmoL／L，男、女分别上升28．3％和15．2％。
针对目前中国人群的血脂特点，临床医生需要有更多的调脂药物选择。临床上广泛使用多年的天然调脂药脂必泰胶囊，具有较显著的调脂疗效及良好的安全性，全面综合调脂的同时较少引起转氨酶升高，为临床血脂异常防治提供了一个单一使用或联合治疗的选择，“中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)”明确指出，“脂必泰是一种红曲与中药(山楂、泽泻、白术)的复合制剂。常用剂量为每次240～480 mg，2次／d，具有轻中度降低胆固醇作用。该药的不良反应少见”。为促进并规范脂必泰胶囊的合理应用，中国心脏联盟和中国康复医学会心脏预防与康复专业委员会组织国内专家制定并颁布此共识。

一、脂必泰胶囊的组方和有效成分
(一)脂必泰胶囊的来源和组方
脂必泰胶囊主要参考张仲景《金匮要略》古方“泽泻汤”，由红曲、泽泻、白术、山楂四味中药组方精制而成。中医认为高脂血症病机多以虚实并见，以脾虚为主。由于过食膏梁厚味，酿生痰湿；或由于脾运失调，水谷精微失于输布，而致膏脂输化障碍而成高脂血症。其治疗原则为：健脾渗湿，活血化淤。脂必泰胶囊组方中，红曲具有活血化淤的功效；“泽泻汤”具有健脾渗湿的功效，而配伍山楂不仅增强了其健脾渗湿的作用，也强化了活血化淤的作用。组方正切中高脂血症之病机，为高脂血症的临床应用治疗提供了科
学的理论依据。现代研究表明四味中药均为调脂有效成分。

(二)脂必泰胶囊的有效成分
红曲：脂必泰胶囊所用特制红曲中含有15种Monacolin，即他汀同系物，其中主要是Monacolin K酯式，即闭环洛伐他汀和Monacolin K酸式，即开环洛伐他汀。同时包含不饱和脂肪酸等其他降脂成分。
脂必泰胶囊的红曲发酵采用了高效液相指纹图谱进行质量控制，以保证有效成分含量稳定(图1)。
山楂：山楂中的活性成分主要为黄酮类、三萜类和有机酸类物质∽o，药理研究表明，山楂所含的三萜类和黄酮类成分具有降血脂、保护血管、扩张冠状动脉、改善心肌功能和降低血压等作用，其中熊果酸和金丝桃苷具有明显的降低TC、TG和提高血清超氧化物歧化酶(SOD)活性的药效作用，这些作用对于治疗高脂血症和预防血管内皮损伤有重要意义。

白术：白术亲脂性提取物能较好降低血清TC和LDL-C浓度，且能显著升高HDL．C水平¨2|，其中白术内酯对免疫性肝损伤可能具有保护作用。
泽泻：1960年Kobavashi发现泽泻抗脂肪肝的作用后，其化学成分和活性的研究一直受到关注，尤其是在其资源丰富的我国和日本。其中三萜类化合物是其降脂的主要有效成分，包括泽泻醇A(alisol A)及其乙酸乙酯、泽泻醇B(alisol B)及其乙酸乙酯、泽泻醇C单乙酸乙酯(alisol C23．acetate)等。以上4味药物经过先进工艺提纯优化，共同发挥调节血脂和保护肝脏作用。
二、脂必泰胶囊的疗效及安全
(一)脂必泰胶囊调脂疗效对照研究
一项随机、对照、多中心研究比较脂必泰胶囊与血脂康胶囊治疗高脂血症的疗效和安全性，入选450例高脂血症患者，基线时血脂水平为血清TC>5．98 mmol／L或TG 2．26—5．65 mmol／L，HDL．C≤1．04 retool／L(男)／≤1．17mmol／L(女)，脂必泰胶囊治疗组(300例)剂量为240 mg，2次／d，血脂康对照组(150例)剂量为0．6 g，2次／d，疗程均为8周。结果显示，脂必泰胶囊组治疗8周后TC、TG和LDL—C分别降低23．5％、30．3％和18．9％，HDL-C升高21．0％(P值均<0．001)；血脂康治疗组TC、TG和LDL．C分别降低18．8％、30．3％和18．4％，HDL-C升高21．o％。此外，脂必泰胶囊组ApoAl升高59．2％，ApoBl00降低11．3％；血脂康胶囊组ApoAl升高1．6％，ApoBl00降低5．7％(表1)。
脂必泰胶囊与阿托伐他汀调脂疗效及安全对比研究。
应用随机、双盲、对照设计，将157例伴血脂异常的心血管风险中、高危患者(年龄52—72岁)随机分为脂必泰胶囊组(78例)和阿托伐他汀组(79例)。脂必泰胶囊组剂量480mg，2彩d；阿托伐他汀组剂量10 mg，每晚1次，治疗8周后，脂必泰胶囊组与阿托伐他汀组的LDL-C分别下降34．5％和32．2％。脂必泰组胶囊治疗4周、8周后TG显著下降(P<0．05)，阿托伐他汀组治疗4周与治疗前比较TG无显著下降(P>0．05)，8周后TG显著下降(P<0．05，表2)。治疗8周后，脂必泰胶囊组肌酸激酶(CK)升高发生率低于阿托伐他汀组(3．0％比8．9％)，腹胀、恶心等不良反应的总发生率脂必泰胶囊组为6％，阿托伐他汀组为11％。脂必泰胶囊组不良事件发生率较低，尤其消化道反应发生率低，患者的耐受性好。

(二)脂必泰胶囊联合低剂量阿托伐他汀疗效安全研究
一项开放、随机、对照、多中心的临床研究，观察在真实临床情况下，脂必泰联合低剂量他汀类药物与较大剂量他汀类药物的降脂疗效。将720例血脂异常的冠心病及其等危症患者(诊断按2007年版中国成人血脂异常防治指南标准确定)随机分为联合用药组357例，单药组363例。联合用药组予以脂必泰胶囊480 mg(2次／d)+阿托伐他汀钙片10 mg(每晚1次)，用8周；单药组用阿托伐他汀钙片40 mg(每晚1次)，观察8周。8周后，两组TC、LDL—C、TG降低值差异无统计学意义，脂必泰胶囊与阿托伐他汀联合用药组的调脂疗效与40 mg剂量的阿托伐他汀相当；对于TG≥2．3 mmol／L的患者，联合用药组和40 mg阿托伐他汀组TG分别下降41．3％和33．5％，P<0．01；在高TG患者，降低TG和LDL—C的疗效前者优于后者，安全性更好。治疗8周后，脂必泰胶囊联合低剂量阿托伐他汀组不良反应率为8．26％，40 mg阿托伐他汀组为23．42％，P<0．01。ALT和AST升高、胃肠道症状和头痛、腹痛、肌痛等不良反应，脂必泰胶囊联合10 mg阿托伐他汀组与40 mg阿托伐他汀组差异有统计学意义(P<0．01)。
(三)脂必泰胶囊安全性评价
脂必泰胶囊不良反应少且轻微，主要为偶见胃肠道不适，少有过敏反应，罕见肝酶(ALT、AST)、肌酐(Cr)和肌酸激酶异常，无严重肝酶肌酶升高报道，尚无脂必泰胶囊所致横纹肌溶解的报道。
对脂必泰胶囊临床试验进行Meta分析，选用符合条件的43篇文献进行汇总显示，2 621例患者，总不良反应发生率为2．4％，主要是一过性轻微胃肠道反应，均无需药物治疗，无转氨酶升高等严重的不良反应发生。
三、脂必泰胶囊作用机制及其调脂特点
(一)脂必泰胶囊作用机制
1．抑制胆固醇合成：脂必泰胶囊所含红曲中的Monacolin K及其同系物竞争性抑制3．羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG．CoA)还原酶，抑制体内胆固醇合成；山楂黄酮可降低肝细胞微粒体HMG—CoA还原酶的活力，减少胆固醇合成。
2．减少胆固醇和TG的吸收：泽泻汤能影响外源性胆固醇和TG吸收，可使胆固醇在大鼠小肠内的吸收率降低34％。
3．影响胆固醇代谢：泽泻汤能干扰机体对内源性胆固醇的分解代谢以及抗脂质过氧化作用。
此外，脂必泰胶囊所含泽泻还具有促进胰岛素释放和降低血糖的作用陋彩]。所含墩果酸、熊果酸具有护肝，降酶，抗炎的作用Ⅲ1；白术调脂的同时还具有保肝的作用，其有效成分苍术酮对肝脏中毒模型具有一定的保护作用。
(二)脂必泰胶囊调脂作用特点
1．综合调脂作用。脂必泰胶囊可降低TC、LDL—C和TG，降低ApoB，升高HDL—C和升高ApoAl。脂必泰胶囊更适合糖尿病、代谢综合征等需综合调脂人群。

2．脂必泰胶囊与他汀类联合应用，有良好的协同调脂作用。
3．脂必泰胶囊的不良反应少见而轻微，且能安全地与他汀类联合使用。
四、脂必泰胶囊临床应用推荐
(一)适应证
脂必泰胶囊适用于：(1)以胆固醇升高为主的混合性血脂异常。(2)单纯TG轻度升高及HDL-C降低的患者。(3)防治动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)(一级或二级预防)，可以单药应用，也可与低、中等强度他汀类或依折麦布联合使用。(4)特殊人群的调脂治疗，他汀类药物不能耐受，包括肝酶和肌酶升高的血脂异常患者；肝功能轻中度异常患者及脂肪肝患者。
(二)用法与用量
1．轻中度血脂异常患者，包括TG增高及HDL—C降低，建议剂量每次240～480 mg，每天2次。

2．强化降脂患者，如重度胆固醇升高和ASCVD二级预防的患者，联合低、中等强度他汀类+脂必泰胶囊每次480 mg(每日2次)；依折麦布5～10 mg(每天t次)+脂必泰胶囊每次240—480 mg，每天2次。
3．对于混合型高脂血症患者，脂必泰胶囊与非他汀类药物联用推荐：非诺贝特200 ms(每天1次)+脂必泰胶囊每次240—480 mg(每日2次)。
4．特殊人群：如代谢综合征患者、脂肪肝患者、肝功能轻中度异常且须降脂的患者每次240～480 mg，每日2次。
五、结语
临床研究证明，脂必泰胶囊降低胆固醇和TG的作用确切，具有综合调脂与安全性高的优点。“中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)”把脂必泰胶囊归入主要降低胆固醇药物的其他调脂药条目下，可以与他汀类或依折麦布联合用药；指南明确指出脂必泰降低胆固醇的效果为中等强度。本共识结合脂必泰胶囊药学研究、Ⅱ期临床研究数据、上市后临床评价和临床实践经验，对于合理、安全使用脂必泰胶囊提出建议，供临床医生参考。脂必泰胶囊与其他降脂药物联合应用，脂必泰胶囊对于剩留风险的临床价值，对于微血管合并症的改善以及在特殊人群的用法用量等，均需要进一步研究。